안구건조증 환자를 대상으로 새로운 재조합 인간 신경 성장 인자(rhNGF) 점안액 제제의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 연구 (REDUCO)

실험적: rhNGF 5 μg/mL

IMP1

의약품: rhNGF 5 μg/mL

각 눈에 5 μg/mL 농도의 rhNGF 안약 1 방울을 4주간 치료하며, 하루 3회, 약 6시간 간격으로 투여합니다.

다른 이름들:

• 재조합 인간 신경 성장 인자

실험적: rhNGF 10 μg/mL

IMP2

의약품: rhNGF 10 μg/mL

각 눈에 10 μg/mL 농도의 rhNGF 안약을 1방울씩, 1일 3회(약 6시간 간격) 투여하며, 4주간 치료합니다.

다른 이름들:

• 재조합 인간 신경 성장 인자

위약 비교기: 차량 IMP

차량

의약품: 차량 (플라시보 용액)

눈에 넣는 액체 형태의 용액으로, rhNGF를 포함하지 않습니다. 각 눈에 1방울씩, 약 6시간 간격으로 하루에 3회 투여하며, 4주간 치료합니다.

다른 이름들:

• 위약

안구건조증 증상 평가(SANDE) 종합 점수로 평가한 안구건조증 증상의 기준선부터 8주차까지의 평균 변화

SANDE 설문지는 참가자가 작성한 다음을 평가하는 2개의 VAS 기반 질문을 포함했습니다:

(i) DED 증상 빈도 (0에서 100까지) (ii) DED 증상 심각도 (0에서 100까지). 전체 SANDE 점수 (0에서 100까지, 100은 가장 빈번하고 심각한 건성안 증상을 나타냄)는 빈도 점수에 심각도 점수를 곱하고 제곱근을 구하여 계산되었습니다. SANDE 전체 점수의 경우, 점수가 낮을수록 결과가 더 좋습니다.

조정된 평균이 보고되었습니다. 여기에 보고된 데이터는 중간 사건을 처리하기 위해 사전 정의된 전략을 적용한 후의 데이터입니다 (즉, 금지 약물 투여 후 1주일 내에 수집된 SANDE 데이터는 가설 전략 하에서 결측값으로 설정되며, 다른 모든 중간 사건에는 치료 정책 전략이 사용됩니다). SANDE 전체 점수의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 복사-참조 접근법을 기반으로 한 다중 대체법(MI)을 사용하여 대체되었습니다.

주요 보조 결과: 4주차에 연구 안구에서 무마취 쉬르머-I 검사에서 5분당 10 mm 이상으로 개선된 참가자 비율

무마취 상태에서 실시한 쉬르머-I 검사를 통해 5분 내 스트립의 습윤 정도를 확인하였으며, 습윤된 스트립의 길이는 밀리미터(mm) 단위로 측정되었습니다.

"호전"은 무마취 쉬르머-I 검사에서 해당 방문 시점의 기준선 대비 변화가 ≥10 mm/5분인 경우로 정의됩니다. 분석 및 본 보고서에 제시된 데이터는 중간 사건 처리에 대한 사전 정의된 전략을 적용한 후의 데이터입니다(즉, 금지 약물 투여 후 1주일 이내에 수집된 쉬르머-I 검사 데이터는 가상 전략 하에 결측치로 처리되었으며, 기타 중간 사건에 대해서는 치료 정책 전략이 사용되었습니다). 쉬르머-I 검사의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 참조 복사 접근법 기반의 다중 대체법을 사용하여 대체되었습니다.

주요 2차 평가변수: 연구안에서 무마취 시르머-I 검사 점수의 기준선 대비 4주차 평균 변화

Schirmer 검사는 안과 검사에서 건성안과 같은 여러 안구 질환의 진단을 위해 눈물 생산량을 측정하는 데 사용되었습니다.

마취 점안액을 미리 투여하지 않고, Schirmer 스트립을 외측 및 중간 1/3 경계부의 하부 결막낭에 삽입하여 각막에 닿지 않도록 하였으며, 5분 후 스트립의 젖은 길이를 밀리미터 단위로 기록했습니다. 5분이 경과한 후, Schirmer 검사 스트립을 제거하고 스트립의 눈물 흡수 길이를 측정했습니다(밀리미터/5분).

절단값:

<5 mm - 병리적 건성안 5-10 mm - 경계성 건성안 >10 및 <30 mm - 정상 분비 젖은 스트립이 길수록 눈의 상태가 더 건강합니다.

조정된 평균값이 보고되었습니다. 여기에 보고된 데이터는 중간 사건을 처리하기 위해 사전 정의된 전략을 적용한 후의 데이터입니다. Schirmer-I 검사의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 참조 복사 접근법 기반의 다중 대체법을 사용하여 대체되었습니다.

주요 보조 평가변수: 연구자가 평가한 연구안에서의 총 각막 형광소염 염색(National Eye Institute NEI 척도) 기준치 대비 4주차 평균 변화

슬릿램프를 사용하여 청색광으로 각막 형광소염 염색 검사를 시행하였습니다. 각막 형광소염 염색은 NEI 척도에 따라 등급을 매겼습니다(5개 영역, 각 영역 0-3점, 총점 범위 0-15점, 높은 점수는 더 많은 염색을 나타냄). 다섯 개의 각막 영역은 중심부, 상부, 하부, 비측부 및 측두부입니다.

건성안 환자에서 증가하는 소광 현상을 피하기 위해, fTBUT 평가를 위한 형광소염 점안 후 2-5분 후에 염색을 평가하였습니다.

조정된 평균값을 보고합니다. 여기에 보고된 데이터는 중재적 사건을 처리하기 위해 사전 정의된 전략을 적용한 후의 데이터입니다. 각막 형광소염 염색(NEI 점수)의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 참조 복사 접근법 기반의 다중 대체법을 사용하여 대체하였습니다.

연구안에서 무마취 시행 시 기준선 대비 8주 시점의 Schirmer-I 점수 평균 변화

슈리머-I 검사는 마취 없이 수행되었으며, 5분 이내에 스트립의 젖음 정도를 확인하고, 젖은 스트립의 길이를 밀리미터(mm)로 측정하였습니다. 젖은 스트립이 길수록 결과가 더 좋습니다.

보고된 값은 조정된 평균입니다. 슈리머-I 검사의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 참조 복사 접근법 기반의 MI를 사용하여 대체되었습니다.

제8주 시험안에서 마취 없이 수행한 쉬르머-1 검사 결과 ≥ 10 mm/5분으로 개선된 참가자의 비율

쉬르머-I 검사는 마취 없이 실시하여 5분 내 스트립의 습윤 정도를 확인했으며, 습윤된 스트립의 길이는 밀리미터(mm)로 측정되었습니다.

"개선"은 마취 없이 실시한 쉬르머-I 검사에서 해당 방문 시점의 기준선 대비 변화가 ≥ 10 mm/5분인 경우로 정의됩니다. 쉬르머-I 점수의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 참조 복사 접근법 기반의 MI를 사용하여 대체되었습니다.

동일하게, "조정 비율"이 보고되며, 이는 "평균"이라는 용어로 표현됩니다(시스템에서 "조정 비율" 옵션을 제공하지 않음).

연구 눈의 형광 눈물막 파괴 시간(fTBUT) 기준선 대비 4주 및 8주 시점 평균 변화

fTBUT는 눈물막 파열 시간을 측정하여 평가되었습니다. fTBUT는 연구 대상 눈의 하부 결막 낭에 형광소 한 방울을 점안한 후 측정되었습니다. 참가자가 여러 번 깜박인 후, 검사자는 약 30초 동안 기다렸습니다. 슬릿 램프(10배율, 코발트 블루)를 사용하여, 검사자는 마지막 깜박임부터 눈물막에 첫 번째 파열이 나타날 때까지의 시간을 fTBUT로 기록했습니다. 시간이 짧을수록 결과가 더 나쁩니다.

fTBUT는 점안 후 첫 1분 동안 두 번 측정되었습니다. 두 측정값이 2초 이상 차이가 나면 세 번째 측정을 시행했습니다. fTBUT 값은 2회 또는 3회 측정의 평균값이었습니다. 형광소 눈물막 파열 시간의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 참조 복사 접근법 기반의 다중 대체법을 사용하여 대체되었습니다. 각 시점별로 두 개의 별도 대체 모델이 사용되었습니다.

보정된 평균값이 보고되었습니다.

기저선 대비 4주 및 8주 시점에서의 안구 통증 평가 설문(OPAS)의 안구 통증 및 삶의 질(QoL) 점수 평균 변화

OPAS는 검증된 설문지입니다. 모든 환자에게 실시되었으며, 눈 통증이 있거나 이전에 이 양식을 작성한 환자들만이 완료했습니다.

7개의 영역이 있습니다:

• 24시간 및 지난 2주간의 눈 통증 강도
• 비(非)눈 통증 강도
• 삶의 질
• 악화 요인
• 연관 요인
• 증상 완화 각 하위 척도 점수= 각 하위 척도 내에서 답변된 질문 수로 나눈 점수의 합입니다. 알고리즘 적용 전 % 값은 10으로 나누었습니다.

안구 통증 점수 = 24시간 및 2주간의 눈 통증 강도(질문 4-9)에 대한 점수의 합을 질문 4-9에 답변된 질문 수로 나눈 값입니다. 이 하위 점수는 0-10 범위이며, 점수가 높을수록 결과가 더 나쁩니다.

삶의 질 점수 = 삶의 질 하위 척도(질문 13-19)에 대한 점수의 합을 질문 13-19에 답변된 질문 수로 나눈 값입니다. 삶의 질 점수는 0-10 범위이며, 점수가 높을수록 결과가 더 좋습니다. MI가 적용되었습니다.

조정된 평균이 보고되었습니다.

연구자가 평가한 연구 대상 안구의 총 각막 형광소 염색(National Eye Institute NEI 척도) 기준선 대비 8주간의 평균 변화

각막 형광 염색 검사는 슬릿 램프에서 청색광을 사용하여 수행되었습니다. 각막 형광 염색은 NEI 척도(5개 영역, 각 영역 0-3점, 총점 범위 0-15점, 숫자가 높을수록 더 많은 염색을 나타냄)에 따라 등급이 매겨졌습니다. 다섯 개의 각막 영역은 중심, 상부, 하부, 비강 및 측두부입니다.

건성안 환자에서 증가하는 소광 현상을 피하기 위해, fTBUT 평가를 위한 형광 염색제 점안 후 2-5분 후에 염색을 평가했습니다. 각막 형광 염색에 대한 결측 데이터는 MNAR을 가정한 사본-참조 접근법 기반의 MI를 사용하여 대체되었습니다.

조정된 평균이 보고되었습니다.

기저선 대비 4주차 및 8주차 증상 설문지(SANDE) 점수의 심각도 평균 변화

건성안 증상 평가(SANDE) 설문지는 건성안의 강도/심각도와 빈도를 평가하기 위한 간단한 설문지였습니다.

이 설문지는 환자가 경험한 안구 불편감 및/또는 건조감을 평가하기 위해 2가지 질문 각각에 대해 100mm 수평선(시각 아날로그 척도 - VAS)을 사용했습니다.

SANDE 설문지에서 증상 빈도는 "거의 없음"에서 "항상"까지, 증상 심각도는 "매우 경미"에서 "매우 심함"까지의 범위를 가집니다. 환자는 자신의 증상 정도에 따라 주어진 두 선에 표시를 하도록 요청받았습니다.

표시 위치는 왼쪽에서 오른쪽으로 mm 단위로 측정되어 각각 빈도 점수와 심각도 점수로 기록되었습니다.

SANDE 척도는 0(건성안 증상 최소, 최상의 결과)에서 100(건성안 증상 최대, 최악의 결과)까지의 범위를 가집니다. 이 결과에서는 심각도 점수가 평가되었습니다. MI가 적용되었습니다.

조정된 평균값이 보고되었습니다.

기저선 대비 4주 및 8주 시점의 증상 설문지(SANDE) 빈도 점수 평균 변화

SANDE는 안구 건조증의 강도와 빈도를 평가하기 위한 간단한 설문지였습니다. 두 가지 질문 각각에 대해 100mm 수평선(시각 아날로그 척도, VAS)을 사용하여 눈의 불편감 및/또는 건조감을 평가했습니다.

증상의 빈도는 "드물게"(최상의 결과)에서 "항상"(최악의 결과)까지, 증상의 심각도는 "매우 약함"(최상의 결과)에서 "매우 심함"(최악의 결과)까지 범위를 가졌습니다. 환자들은 자신의 증상 정도에 따라 주어진 두 줄에 표시를 해야 했습니다.

표시의 위치는 왼쪽에서 오른쪽으로 mm 단위로 측정되어 각각 빈도 점수와 심각도 점수로 기록되었습니다.

SANDE의 강도와 심각도 선은 0(안구 건조증 증상 최소량, 최상의 결과)에서 100(안구 건조증 증상 최대량, 최악의 결과)까지 범위를 가졌습니다. 이 결과에서는 빈도 점수가 평가되었습니다. MI가 적용되었습니다.

조정된 평균값이 보고되었습니다.

SANDE 글로벌 점수로 평가한 건성안 증상의 기준선부터 4주차까지의 평균 변화

SANDE 설문지는 다음과 같은 2개의 VAS 기반 질문으로 구성되었습니다:

(i) DED 증상 빈도(0~100) (ii) 참가자가 작성한 DED 증상 심각도(0~100) 전체 SANDE 점수(0~100, 100은 가장 빈번하고 심각한 건성안 증상을 나타냄)는 빈도 점수와 심각도 점수를 곱한 후 제곱근을 구하여 계산되었습니다. SANDE 전체 점수의 경우 점수가 낮을수록 결과가 더 좋음을 의미합니다.

조정된 평균값이 보고되었습니다. 여기에 보고된 데이터는 중간 사건을 처리하기 위해 사전 정의된 전략을 적용한 후의 데이터입니다(즉, 금지 약물 투여 후 일주일 이내에 수집된 SANDE 데이터는 가상 전략 하에서 결측값으로 처리되며, 다른 모든 중간 사건에는 치료 정책 전략이 사용됩니다). SANDE 전체 점수의 결측 데이터는 MNAR을 가정한 참조 복사 접근법 기반의 다중 대체법을 사용하여 대체되었습니다.

조정된 평균값이 보고되었습니다.

연구 안구의 최대 교정 원거리 시력 점수에서 기준선부터 4주 및 8주까지의 평균 변화

BCDVA 점수는 ETDRS 문자 점수로 측정됩니다. 점수는 4m 거리에서 읽은 총 문자 수로 주어집니다. 20개 이상의 문자를 읽은 경우, 점수는 읽은 총 문자 수 + 30으로 주어집니다. 4m 거리에서 20개 미만의 문자를 읽은 경우, 점수는 4m 거리에서 읽은 문자 수와 1m 거리에서 읽은 문자 수의 합으로 주어집니다. 동등한 logMAR 점수는 다음과 같이 주어집니다:

logMAR = 1.7 - (0.02) x (ETDRS 문자 점수). 점수가 높을수록 결과가 더 좋습니다. MI가 적용되었습니다. 조정된 평균이 보고됩니다.

안전성 결과: 연구 전반에 걸쳐 평가된 전체(안구 및 비안구) 치료유발 이상사건(TEAE) 발생률

TEAE는 연구 치료 첫 투여 이후 또는 그 이후에 보고되거나 악화된 이상반응으로 정의되었습니다. 안구 및 비안구 이상반응을 통합적으로 그리고 각각 별도로 안전성 결과를 제공합니다.

안전성 결과: 참가자 수준에서 평가된 치료 관련 이상반응(TEAE)(안구 및 비안구)의 빈도, 런인 기간을 포함한 연구 전반에 걸쳐 평가됨

TEAE는 연구 치료의 첫 투여 후에 보고되거나 악화된 이상 반응으로 정의되었습니다. 가장 빈번하게 보고된 안구 이상 반응(전체 그룹에서 참가자 1명 이상에서 보고됨)은 참가자 수준에서 "치료 중" 및 "추적 관찰" 기간에 대해 보고되었으며, 가장 빈번하게 보고된 비안구 이상 반응(전체 그룹에서 참가자 1명 이상에서 보고됨)은 전체 기간에 대해 환자 수준에서 보고되었습니다.

안전성 평가 결과: 양안(연구대상안 및 대조안)의 각막 내피세포 밀도 기준선 대비 8주차 평균 변화

각막 내피 세포 밀도(ECD)는 각막의 가장 안쪽 층에 있는 1제곱밀리미터당 세포 수를 측정한 것으로, 각막의 투명도와 수분 유지에 중요합니다. ECD는 일반적으로 출생 시 가장 높고(약 3,000개/mm2), 나이가 들면서 감소하여 성인기에 약 2,500개/mm2에 도달합니다. 적절한 기능을 유지하기 위해 400-500개/mm2의 최소 임계값이 필요하며, 이 수준 이하로 밀도가 떨어지면 각막 부종과 시력 저하를 초래할 수 있습니다. 결과(절대값 및 기준선 대비 변화)는 양안의 각 예정된 방문 시점에서 기술 통계를 사용하여 요약되었습니다. 여기서는 기준선부터 8주까지의 평균 변화만 보고됩니다.

안전성 결과: 8주 시점에 양안 산동 안저 검사(DFE)에서 유리체염, 망막 또는 유리체 출혈, 망막 또는 후유리체 박리, 망막 열공, 황반병증이 관찰된 참가자 비율

SAF에서 연구 안구와 대조 안구에 대해 제8주 시점에서 확대 안저경 검사(DFE) 결과의 요약이 다음과 같은 매개변수에 대해 제시됩니다: 황반병증, 후방 유리체 박리, 시신경 이상 외관, 망막 또는 유리체 출혈, 유리체염.

안전성 결과: 양안의 시신경 유두 함몰비(Cup-to-disc Ratio) 기준치 대비 8주차 변화

SAF 집단에서의 시신경 유두 함몰 비율(CDR)의 기준값 대비 변화는 연구안과 대조안 모두에서 제시됩니다. 시신경 유두 함몰 비율이 증가한다는 것은 시신경의 "함몰부"(중앙 함몰 부분)가 "유두부"(시신경 전체 머리 부분)에 비해 더 크다는 것을 의미하며, 이는 신경 섬유의 손실을 나타낼 수 있고 종종 녹내장의 징후입니다. 이 비율의 증가는 건강한 신경망막 세포 수의 감소를 나타낼 수 있습니다. 기준값 대비 변화 분석에는 기준 방문 시와 기준 후 방문 시 모두 측정값이 있는 환자만 포함됩니다.

안전성 결과: 양안의 불바르 결막 충혈(VBR 10 점수)에서 기준선 대비 4주 및 8주 시점의 평균 변화

불결막 충혈은 활력 염색제 점안 전 슬릿 램프를 사용하여 백색광으로 평가되었으며, Validate Bulbar Redness (VBR 10) 척도에 따라 등급이 매겨졌습니다. 이 척도는 10등급에서 시작하며 기준 이미지 사이에 10점 간격이 있습니다(점수 범위 10-100). VBR 척도는 10에서 100까지 범위를 가지며, 점수가 높을수록 더 심한 충혈을 의미합니다.

연구 눈과 반대 눈에서 충혈이 평가되는 안구 부위는 다음과 같습니다:

• 비측 결막
• 측두부 결막 결과(절대값 및 기준선 대비 변화)는 결막, 방문 및 눈별로 기술 통계를 사용하여 요약되었습니다.

내약성 문제로 인해 치료를 중단한 참가자의 비율

내약성으로 인해 연구 치료를 중단한 참가자의 수와 백분율은 eCRF EOT 페이지에 기록된 대로 요약되었습니다.