En undersøgelse til evaluering af sikkerhed og effektivitet af en ny formulering af rekombinant human nervevækstfaktor (rhNGF) øjendråbeopløsning hos patienter med tørre øjne (REDUCO)

Eksperimentel: rhNGF 5 μg/mL

IMP1

Medicin: rhNGF 5 μg/mL

1 dråbe af rhNGF oftalmisk opløsning på 5 μg/mL i hvert øje TID, med ca. 6 timers mellemrum, i 4 ugers behandling.

Andre navne:

• Rekombinant human nervevækstfaktor

Eksperimentel: rhNGF 10 μg/mL

IMP2

Medicin: rhNGF 10 μg/mL

1 dråbe rhNGF oftalmisk opløsning med 10 μg/mL i hvert øje TID, med ca. 6 timers mellemrum, i 4 ugers behandling.

Andre navne:

• Rekombinant human nervevækstfaktor

Placebo komparator: Køretøj IMP

Køretøj

Medicin: Køretøj (placeboløsning)

Øjendråbeopløsning, der ikke indeholder rhNGF. 1 dråbe køretøj i hvert øje TID med ca. 6 timers mellemrum i 4 ugers behandling.

Andre navne:

• Placebo

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 8 i symptomer på tørre øjne vurderet ved Symptom Assessment in Dry Eye (SANDE) Global Score

SANDE-spørgeskemaet inkluderede 2 VAS-baserede spørgsmål, der vurderede:

(i) Hyppigheden af DED-symptomer (fra 0 til 100) (ii) Sværhedsgraden af DED-symptomer (fra 0 til 100) udfyldt af deltagerne. Den globale SANDE-score (fra 0 til 100, hvor 100 repræsenterer de hyppigste og sværeste tørre øjne-symptomer) blev beregnet ved at multiplicere hyppighedsscoren med sværhedsscoren og tage kvadratroden. For den globale SANDE-score gælder, at jo lavere score, desto bedre udfald.

Justeret middelværdier rapporteres. Dataene her rapporteret er dataene efter anvendelse af den foruddefinerede strategi til håndtering af indtrædende begivenheder (dvs. data for SANDE indsamlet i ugen efter administration af et forbudt lægemiddel sættes til manglende under den hypotetiske strategi, mens en behandlingspolitikstrategi anvendes for enhver anden indtrædende begivenhed). Manglende data for den globale SANDE-score imputeres ved hjælp af multiple imputation (MI) baseret på copy-reference-tilgangen under antagelse af MNAR.

Nøgle sekundær endepunkt: Procentdel af deltagere, der forbedrer sig til Schirmer-I-test uden bedøvelse ≥ 10 mm/5 min i undersøgelsesøjet i uge 4

Schirmer-I-testen blev udført uden bedøvelse for at bestemme fugtning af strimlen inden for 5 minutter, hvor længden af den befugtede strimmel blev målt i millimeter (mm).

"Forbedring" defineres som en ændring fra baseline ved det tilsvarende besøg >= 10 mm/5min i Schirmer-I-testen uden bedøvelse. Data, der blev analyseret og rapporteret her, var dataene efter anvendelsen af den foruddefinerede strategi til håndtering af interkurrente hændelser (dvs. data for Schirmer-I-testen indsamlet i ugen efter administration af et forbudt lægemiddel blev sat til manglende under den hypotetiske strategi, mens en behandlingspolitikstrategi blev brugt for enhver anden interkurrent hændelse). Manglende data for Schirmer-I-testen blev imputeret ved hjælp af en MI baseret på en copy-reference-tilgang, der antager MNAR.

Nøglesekundært udfald: Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 i Schirmer-I-score uden anæstesi i undersøgelsesøjet

Schirmer-testen blev anvendt i øjenundersøgelsen til at måle tåreproduktionen for at diagnosticere flere øjenlidelser såsom tørre øjne.

Uden forudgående installation af anæstetiske dråber blev Schirmer-striben indsat i den nedre konjunktivalsæk ved sammenføjningen af de laterale og midterste tredjedele, mens man undgik at berøre hornhinden, og længden af befugtningsstriberne i millimeter blev registreret efter 5 minutter. Efter at 5 minutter var forløbet, blev Schirmer-teststriben fjernet, og længden af tåreabsorptionen på striben blev målt (millimeter/5 minutter).

Grænseværdier:

<5 mm - patologisk tørt øje 5-10 mm - marginalt tørt øje >10 og <30 mm - normal sekretion Jo længere den befugtede stribe er, jo sundere er tilstanden i øjet.

Justerede gennemsnit rapporteres. Data her rapporteret er dataene efter at have anvendt den foruddefinerede strategi til at håndtere indtrædende hændelser. Manglende data for Schirmer-I-testen blev imputeret ved brug af en MI baseret på kopieringsreference-tilgangen under antagelse af MNAR.

Nøgle sekundært resultat: Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 i totalt korneal fluorescein-farvning (National Eye Institute NEI-skala) i undersøgelsesøjet som vurderet af undersøgeren

Corneal fluorescein-farvning blev undersøgt ved spalteblink med blåt lys. Corneal fluorescein-farvning blev gradueret i henhold til NEI-skalaen (5 zoner, hver zone scorer 0-3, med en samlet score på 0-15, hvor et højere tal repræsenterer mere farvning). De fem hornhindezoner er: central, superior, inferior, nasal og temporal.

For at undgå fænomenet quenching, som er øget hos deltagere med tørre øjne, blev farvningen vurderet efter 2-5 minutter fra fluorescein-instillation til fTBUT-evaluering.

Justeret gennemsnit er rapporteret. Data her rapporteret er dataene efter at have anvendt den foruddefinerede strategi til håndtering af indtrædende hændelser. Manglende data for corneal fluorescein-farvning (NEI-score) blev imputeret ved hjælp af en MI baseret på copy reference-tilgang under antagelse af MNAR.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 8 i Schirmer-I-score uden bedøvelse i undersøgelsesøjet

Schirmer-I-testen blev udført uden bedøvelse for at bestemme væskningen af strimlen inden for 5 minutter, hvor længden af den fugtede strimmel blev målt i millimeter (mm). Jo længere den fugtede strimmel er, desto bedre er resultatet.

De rapporterede er justerede gennemsnit. Manglende data for Schirmer-I-testen blev imputeret ved hjælp af en MI baseret på kopireference-tilgangen under antagelse af MNAR.

Procentdel af deltagere, der forbedres til Schirmer-I-test uden bedøvelse ≥ 10 mm/5 min i undersøgelsesøjet i uge 8

Schirmer-I-testen blev udført uden bedøvelse for at bestemme væskning af strimlen inden for 5 minutter, hvor længden af den fugtede strimmel blev målt i millimeter (mm).

"Forbedring" er defineret som en ændring fra baseline ved det tilsvarende besøg ≥ 10 mm/5 min i Schirmer-I-test uden bedøvelse. Manglende data for Schirmer-I-score blev imputeret ved brug af en MI baseret på en copy-reference-tilgang, der antager MNAR.

På samme måde rapporteres "justerede andele", udtrykt under begrebet "middelværdi" (systemet giver ikke muligheden "justeret andel").

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 og 8 i fluorescein tårefilm opbrudstid (fTBUT) i undersøgelsesøjet

fTBUT blev målt ved at bestemme tiden til tårefilmens brud. fTBUT blev målt efter inddrypning af en dråbe fluorescein i den nedre konjunktivalrecess i undersøgelsesøjet. Efter at deltageren havde blinket flere gange, ventede undersøgeren ~30 sekunder. Ved hjælp af en spalteprøve (10X, koboltblåt) registrerede undersøgeren fTBUT som tiden fra det sidste blink til det første brud i tårefilmen. Jo kortere tiden, jo dårligere udfaldet.

fTBUT blev målt to gange i løbet af det første minut efter inddrypningen. Hvis de 2 aflæsninger afveg med mere end 2 sekunder, blev der foretaget en tredje. fTBUT-værdien var gennemsnittet af de 2 eller 3 målinger. Manglende data for fluorescein tårebrudstid blev imputeret ved brug af en MI baseret på copy-reference-tilgang under antagelse af MNAR. To separate imputationsmodeller blev brugt for hvert tidspunkt.

Justerede middelværdier rapporteres.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 og 8 i Ocular Pain Assessment Survey (OPAS) spørgeskemaets Ocular Pain og Quality of Life (QoL) scores

OPAS er en valideret spørgeskema. Det blev administreret til alle patienter, men blev kun udfyldt af dem, der enten havde øjensmerter eller havde udfyldt dette skema før.

Det har 7 domæner:

• øjensmerteintensitet over 24 timer og de sidste to uger
• ikke-øjensmerteintensitet
• livskvalitet
• forværrende faktorer
• tilknyttede faktorer
• symptomatisk lindring Hver delskala-score = summen af scores divideret med antallet af besvarede spørgsmål inden for hver delskala. % værdier blev divideret med 10 før anvendelse af algoritmen.

Ocular Pain Score = summen af scores for øjensmerteintensitet ved 24 timer og 2 uger (spørgsmål 4-9) divideret med antallet af besvarede spørgsmål for spørgsmål 4-9. Denne delscore spænder fra 0-10, hvor højere score angiver værre udfald.

QoL-score = summen af scores for QoL-delskalaen (spørgsmål 13-19) divideret med antallet af besvarede spørgsmål for spørgsmål 13-19. QoL-scores spænder fra 0-10, hvor højere score angiver bedre udfald. MI blev anvendt.

Justeret gennemsnit er rapporteret.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 8 i totalt korneal fluorescein-farvning (National Eye Institute NEI-skala) i undersøgelsesøjet som vurderet af undersøgeren

Undersøgelse af korneal fluoresceinfarvning blev udført ved spaltebelysningsmikroskop ved brug af blåt lys. Korneal fluoresceinfarvning blev gradueret i henhold til NEI-skalaen (5 zoner, hver zone scorede 0-3, med en totalscore mellem 0-15, hvor et højere tal repræsenterer mere farvning). De fem kornea zoner er: central, superior, inferior, nasal og temporal.

For at undgå fænomenet af slukning, som er øget hos deltagere med tørre øjne, blev farvningen vurderet efter 2-5 minutter fra fluorescein-instillation for fTBUT-evaluering. Manglende data for korneal fluoresceinfarvning blev imputeret ved anvendelse af en MI baseret på kopi-reference-tilgangen under antagelse af MNAR.

Justeret gennemsnit er rapporteret.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 og 8 i Symptomspørgeskema (SANDE) Scores for Sværhedsgrad

Symptom Assessment in Dry Eye (SANDE)-spørgeskemaet var et kort spørgeskema til at evaluere både intensitet/sværhedsgrad og hyppighed af tørre øjne.

Dette spørgeskema brugte en 100 mm vandret linje (visuel analog skala - VAS) for hvert af de 2 spørgsmål til at vurdere de øjnebesvær og/eller tørhed, som patienterne oplevede.

I SANDE-spørgeskemaet spænder hyppigheden af symptomer fra "sjældent" til "hele tiden", og sværhedsgraden af symptomer spændte fra "meget mild" til "meget alvorlig". Patienterne blev bedt om at sætte et mærke på de to givne linjer baseret på omfanget af deres symptomer.

Mærkernes placering blev målt i mm fra venstre mod højre og registreret som henholdsvis hyppigheds- og sværhedsscore.

SANDE-skalaen spændte fra 0, som var den minimale mængde af tørre øjne-symptomer (bedste udfald), til 100, som var den maksimale mængde af tørre øjne-symptomer (værste udfald). I dette udfald blev sværhedsscore vurderet. MI blev anvendt.

Justerede gennemsnit rapporteres.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 og 8 i Symptoms Questionnaire (SANDE) Scores for Frequency

SANDE var et kort spørgeskema til at evaluere både tørre øjnes intensitet og hyppighed. Det bruger en 100 mm vandret linje (visuel analog skala, VAS) til hvert af de 2 spørgsmål for at vurdere øjenubehag og/eller tørhed.

Hyppigheden af symptomer spændte fra "sjældent" (bedste resultat) til "hele tiden" (værst tænkelige resultat), mens sværhedsgraden af symptomer spændte fra "meget mild" (bedste resultat) til "meget alvorlig" (værst tænkelige resultat). Patienterne skulle sætte et mærke på de to givne linjer baseret på omfanget af deres symptomer.

Mærkernes placering blev målt i mm fra venstre mod højre og registreret som henholdsvis hyppigheds- og sværhedsscore.

SANDE-linjerne for intensitet og sværhed spændte fra 0, som var den minimale mængde tørre øjne-symptomer (bedste resultat) til 100, som var den maksimale mængde tørre øjne-symptomer (værst tænkelige resultat). I dette outcome blev hyppighedsscore vurderet. MI blev anvendt.

Justeret gennemsnit er rapporteret.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 i symptomer på tørre øjne vurderet ved SANDE global score

Spørgeskemaet SANDE indeholdt 2 VAS-baserede spørgsmål, som vurderede:

(i) Hyppighed af DED-symptomer (fra 0 til 100) (ii) Sværhedsgrad af DED-symptomer (fra 0 til 100) udfyldt af deltagerne. Den globale SANDE-score (fra 0 til 100, hvor 100 repræsenterer de hyppigste og sværeste tørre øjne-symptomer) blev beregnet ved at multiplicere hyppighedsscoren med sværhedsscoren og tage kvadratroden. For SANDE global Score gælder, at jo lavere scoren er, jo bedre er udfaldet.

Justeret middelværdier rapporteres. Data her rapporteret er dataene efter anvendelse af den foruddefinerede strategi til håndtering af indtrufne hændelser (dvs. data for SANDE indsamlet i ugen efter administration af forbudt medicin sættes til manglende under den hypotetiske strategi, mens en behandlingspolitikstrategi anvendes for enhver anden indtruffen hændelse). Manglende data for SANDE Global Score imputeres ved hjælp af Multiple Imputation baseret på copy-reference-tilgangen under antagelse af MNAR.

Justeret middelværdier rapporteres.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 og 8 i bedste korrigerede distanssynsskår (BCDVA) i undersøgelsesøjet

BCDVA-scoren måles ved ETDRS-bogstavscore.
Scoren gives af det samlede antal læste bogstaver i 4 m afstand.
Hvis der læses 20 eller flere bogstaver, gives scoren ved det samlede antal læste bogstaver + 30.
Hvis der læses færre end 20 bogstaver i 4 m afstand, gives scoren ved summen af de læste bogstaver i 4 m afstand og de læste bogstaver i 1 m afstand.
Den tilsvarende logMAR-score gives af:

logMAR = 1,7 - (0,02) x (ETDRS-bogstavscore).
Jo højere score, jo bedre udfald.
MI blev anvendt.
Justeret middelværdier rapporteres.

Sikkerhedsresultat: Forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) i alt (okulære og ikke-okulære) vurderet i hele undersøgelsen

TEAE'er blev defineret som bivirkninger, der blev rapporteret eller forværret på eller efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Sikkerhedsresultater er angivet for overordnede (okulære og ikke-okulære) og separat for okulære og ikke-okulære bivirkninger.

Sikkerhedsresultat: Hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) (okulære og ikke-okulære) på deltagerplan, vurderet gennem hele studiet inklusive opstartsperioden

TEAE'er blev defineret som bivirkninger, der blev rapporteret eller forværret på eller efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. De hyppigst rapporterede okulære bivirkninger (rapporteret hos > 1 deltager i den samlede gruppe) er rapporteret her: på deltagerens niveau, for "under behandling" og for "opfølgningsperioderne", mens de hyppigst rapporterede ikke-okulære bivirkninger (rapporteret hos > 1 deltager i den samlede gruppe) er rapporteret på patientniveau for hele perioden.

Sikkerhedsresultat: Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 8 i tætheden af hornhindens endothelceller i begge øjne (studieøje og følgeøje)

Corneal Endothelial Cell Density (ECD) er et mål for antallet af celler pr. kvadratmillimeter i det inderste lag af hornhinden, som er afgørende for at opretholde hornhindens gennemsigtighed og hydrering. ECD er typisk højest ved fødslen (omkring 3.000 celler/mm2) og falder med alderen, og når cirka 2.500 celler/mm2 i voksenalderen. Et kritisk minimum på 400-500 celler/mm2 er nødvendigt for at opretholde korrekt funktion, og hvis tætheden falder under dette niveau, kan det føre til hornhindeødem og nedsat syn. Resultater (absolutte værdier og ændring fra baseline) blev opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik ved hvert planlagte besøg for begge øjne. Herunder rapporteres kun gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 8.

Sikkerhedsresultat: Procentdel af deltagere med vitritis, retinale eller vitreale blødninger, retinal eller posterior vitreal løsning, retinale revner, makulopati ved udvidet funduskopi (DFE) i begge øjne ved uge 8

En oversigt over resultaterne fra dilateret fundoskopi (DFE) i uge 8 for følgende parametre: makulopati, bageste glaslegemeaflejring, abnormt udseende af synsnerven, retinal eller virtuel blødning, vitritis, i SAF præsenteres for undersøgelsesøjet og for det modsatte øje.

Sikkerhedsresultat: Ændring fra baseline til uge 8 i cup-to-disc-forhold i begge øjne

Ændringen fra baseline i cup-to-disc-forholdet i SAF-populationen præsenteres for undersøgelsesøjet og for det medfølgende øje. En øget cup-to-disc-ratio betyder, at "cup" (den centrale depression) i synsnerven er større i forhold til "disc" (hele nervehovedet), hvilket kan indikere et tab af nervefibre og ofte er et tegn på glaukom. En stigning i dette forhold kan indikere et fald i mængden af sunde neuroretinale celler. For ændringen fra baseline inkluderes kun patienter med en værdi ved både baseline-besøget og postbaseline-besøget.

Sikkerhedsresultat: Gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 4 og 8 i bulbar konjunktival rødme (VBR 10-score) i begge øjne

Bulbar konjunktival rødme blev vurderet ved spaltelysskærmen ved hjælp af hvidt lys før vitalfarvning og gradueret i henhold til Validate Bulbar Redness (VBR 10) skalaen. Skalaen starter ved grad 10 og har 10-points trin mellem referencebilleder (scoreområde 10-100). VBR-skalaen spænder fra 10 til 100, hvor en højere score betyder mere alvorlig rødme.

De okulære områder, hvor rødmen vurderes for undersøgelsesøjet og det følgende øje, er:

• Nasal konjunktiva
• Temporal konjunktiva Bemærk venligst, at resultaterne (absolutte værdier og ændring fra baseline) blev opsummeret efter konjunktiva, besøg og øje ved hjælp af deskriptiv statistik.

Procentdel af deltagere, der afbrød behandlingen på grund af tolerabilitetsproblemer

Antallet og procentdelen af deltagere, der afbrød studiemedicineringen på grund af bæredygtighed, blev opsummeret som registreret på eCRF EOT-siden.