Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di una nuova formulazione di soluzione di collirio ricombinante con fattore di crescita del nervo umano (rhNGF) in pazienti con malattia dell'occhio secco (REDUCO)

Sperimentale: rhNGF 5 μg/mL

IMP1

Droga: rhNGF 5 μg/mL

1 goccia di soluzione oftalmica rhNGF a 5 μg/mL in ciascun occhio TID, ad intervalli di circa 6 ore, per 4 settimane di trattamento.

Altri nomi:

• Fattore di crescita del nervo umano ricombinante

Sperimentale: rhNGF 10 μg/mL

IMP2

Droga: rhNGF 10 μg/mL

1 goccia di soluzione oftalmica di rhNGF a 10 μg/mL in ciascun occhio TID, ad intervalli di circa 6 ore, per 4 settimane di trattamento.

Altri nomi:

• Fattore di crescita del nervo umano ricombinante

Comparatore placebo: Veicolo IMP

Veicolo

Droga: Veicolo (soluzione placebo)

Soluzione oftalmica, senza rhNGF. 1 goccia di veicolo in ciascun occhio TID a intervalli di circa 6 ore, per 4 settimane di trattamento.

Altri nomi:

• Placebo

Variazione Media dalla Baseline alla Settimana 8 nei Sintomi dell'Occhio Secco Valutati dal Punteggio Globale del Symptom Assessment in Dry Eye (SANDE)

Il questionario SANDE includeva 2 domande basate su VAS che valutavano:

(i) la frequenza dei sintomi di DED (da 0 a 100) (ii) la gravità dei sintomi di DED (da 0 a 100) compilate dai partecipanti. Il punteggio globale SANDE (da 0 a 100, con 100 che rappresenta i sintomi di occhio secco più frequenti e gravi) è stato calcolato moltiplicando il punteggio di frequenza per il punteggio di gravità e ottenendo la radice quadrata. Per il punteggio globale SANDE, più basso è il punteggio, migliore è l'esito.

Sono riportate le medie aggiustate. I dati qui riportati sono i dati dopo aver applicato la strategia predefinita per gestire gli eventi intercorrenti (ad esempio, i dati per SANDE raccolti nella settimana successiva alla somministrazione di un farmaco proibito sono impostati come mancanti nell'ambito della strategia ipotetica, mentre una strategia di politica terapeutica è utilizzata per qualsiasi altro evento intercorrente). I dati mancanti per il punteggio globale SANDE sono imputati utilizzando l'Imputazione Multipla (MI) basata sull'approccio copy-reference assumendo MNAR.

Outcome secondario chiave: Percentuale di partecipanti che migliorano nel test di Schirmer-I senza anestesia ≥ 10 mm/5 min nell'occhio dello studio alla settimana 4

Il test di Schirmer-I è stato eseguito senza anestesia per determinare l'umidificazione della striscia entro 5 minuti, misurando la lunghezza della striscia inumidita in millimetri (mm).

"Miglioramento" è definito come una variazione rispetto al basale alla visita corrispondente >= 10 mm/5 minuti nel test di Schirmer-I senza anestesia. I dati analizzati e qui riportati sono i dati dopo aver applicato la strategia predefinita per gestire gli eventi intercorrenti (ovvero, i dati per il test di Schirmer-I raccolti nella settimana successiva alla somministrazione di un farmaco vietato sono stati impostati come mancanti secondo la strategia ipotetica, mentre è stata utilizzata una strategia di politica di trattamento per qualsiasi altro evento intercorrente). I dati mancanti per il test di Schirmer-I sono stati imputati utilizzando un'imputazione multipla basata sull'approccio copy-reference, assumendo MNAR (Missing Not At Random).

Outcome Secondario Chiave: Variazione Media dalla Baseline alla Settimana 4 nel Punteggio di Schirmer-I Senza Anestesia nell'Occhio in Studio

Il test di Schirmer è stato utilizzato nell'esame oftalmico per misurare la produzione di lacrime per la diagnosi di diverse condizioni oculari come l'occhio secco.

Senza aver instillato precedentemente gocce anestetiche, la striscia di Schirmer è stata inserita nel sacco congiuntivale inferiore alla giunzione dei terzi laterale e medio, evitando di toccare la cornea, e la lunghezza delle strisce bagnate in millimetri è stata registrata dopo 5 minuti. Dopo che erano trascorsi 5 minuti, la striscia del test di Schirmer è stata rimossa e la lunghezza dell'assorbimento delle lacrime sulla striscia è stata misurata (millimetri/5 minuti).

Valori di cutoff:

<5 mm - occhio secco patologico 5-10 mm - occhio secco marginale >10 e <30 mm - secrezione normale Più lunga è la striscia inumidita, più sano è lo stato dell'occhio.

Vengono riportate le medie aggiustate. I dati qui riportati sono i dati dopo aver applicato la strategia predefinita per gestire gli eventi intercorrenti. I dati mancanti per il Test Schirmer-I sono stati imputati utilizzando un MI basato su un approccio di copia di riferimento assumendo MNAR.

Risultato Secondario Chiave: Variazione Media dal Baseline alla Settimana 4 nella Colorazione Totale della Cornea con Fluoresceina (Scala National Eye Institute NEI) nell'Occhio in Studio come Valutata dallo Sperimentatore

L'esame della colorazione con fluoresceina corneale è stato eseguito alla lampada a fessura utilizzando luce blu. La colorazione con fluoresceina corneale è stata valutata secondo la scala NEI (5 zone, ciascuna zona con punteggio 0-3, con un punteggio totale compreso tra 0 e 15, dove un numero più alto indica una maggiore colorazione). Le cinque zone della cornea sono: centrale, superiore, inferiore, nasale e temporale.

Per evitare il fenomeno dello spegnimento (quenching), che è aumentato nei partecipanti con occhio secco, la colorazione è stata valutata dopo 2-5 minuti dall'instillazione di fluoresceina per la valutazione del fTBUT.

Sono riportate le medie aggiustate. I dati qui riportati sono i dati dopo aver applicato la strategia predefinita per gestire gli eventi intercorrenti. I dati mancanti per la colorazione con fluoresceina corneale (punteggio NEI) sono stati imputati utilizzando un'MI basata sull'approccio copy reference assumendo MNAR.

Variazione Media dal Basale alla Settimana 8 nel Punteggio di Schirmer-I Senza Anestesia nell'Occhio in Studio

Il test di Schirmer-I è stato eseguito senza anestesia per determinare l'umidificazione della striscia entro 5 minuti, misurando la lunghezza della striscia umidificata in millimetri (mm). Più lunga è la striscia umidificata, migliore è il risultato.

I valori riportati sono medie aggiustate. I dati mancanti per il test di Schirmer-I sono stati imputati utilizzando un'MI basata su un approccio di copia di riferimento assumendo MNAR.

Percentuale di partecipanti che presentano un miglioramento del test di Schirmer-I senza anestesia ≥ 10 mm/5min nell'occhio in studio alla settimana 8

Il test di Schirmer-I è stato eseguito senza anestesia per determinare la bagnatura della striscia entro 5 minuti, misurando la lunghezza della striscia inumidita in millimetri (mm).

Il "miglioramento" è definito come una variazione rispetto al basale alla visita corrispondente >= 10 mm/5min nel test di Schirmer-I senza anestesia. I dati mancanti per il punteggio di Schirmer-I sono stati imputati utilizzando un'imputazione multipla basata sull'approccio copy-reference, assumendo un MNAR.

Analogamente, vengono riportate le "proporzioni aggiustate", espresse con il termine "media" (il sistema non fornisce l'opzione "proporzione aggiustata").

Variazione media dalla baseline alle settimane 4 e 8 nel tempo di rottura del film lacrimale alla fluoresceina (fTBUT) nell'occhio in studio

Il fTBUT è stato misurato determinando il tempo fino alla rottura del film lacrimale. Il fTBUT è stato misurato dopo l'instillazione di una goccia di fluoresceina nel cul-de-sac congiuntivale inferiore dell'occhio in studio. Dopo che il partecipante ha sbattuto le palpebre più volte, l'esaminatore ha atteso circa 30 secondi. Utilizzando una lampada a fessura (10X, blu cobalto), l'esaminatore ha registrato il fTBUT come il tempo dall'ultimo battito di ciglia alla prima interruzione del film lacrimale. Più breve è il tempo, peggiore è l'esito.

Il fTBUT è stato misurato due volte durante il primo minuto dopo l'instillazione. Se le 2 letture differivano di più di 2 secondi, è stata effettuata una terza misurazione. Il valore fTBUT era la media delle 2 o 3 misurazioni. I dati mancanti per il tempo di rottura del film lacrimale con fluoresceina sono stati imputati utilizzando un MI basato su un approccio copy-reference assumendo MNAR. Per ogni punto temporale sono stati utilizzati due modelli di imputazione separati.

Vengono riportate le medie aggiustate.

Variazione media rispetto al basale alle settimane 4 e 8 nei punteggi del questionario OPAS (Ocular Pain Assessment Survey) per il dolore oculare e la qualità della vita (QoL)

OPAS è un questionario validato. Somministrato a tutti i pazienti, è stato compilato solo da quelli che avevano dolore agli occhi o avevano già compilato questo modulo in precedenza.

Comprende 7 domini:

• intensità del dolore oculare nelle 24 ore e nelle due settimane precedenti
• intensità del dolore non oculare
• qualità della vita
• fattori aggravanti
• fattori associati
• sollievo sintomatico Ogni punteggio della sottoscala = somma dei punteggi divisa per il numero di domande risposte all'interno di ciascuna sottoscala. I valori percentuali sono stati divisi per 10 prima di applicare l'algoritmo.

Punteggio del dolore oculare = somma dei punteggi per l'intensità del dolore oculare a 24 ore e 2 settimane (domande 4-9) divisa per il numero di domande risposte per le domande 4-9. Questo sottopunteggio varia da 0 a 10, dove un punteggio più alto indica un esito peggiore.

Punteggio QoL = somma dei punteggi per la sottoscala QoL (domande 13-19) divisa per il numero di domande risposte per le domande 13-19. I punteggi QoL variano da 0 a 10, dove un punteggio più alto indica un esito migliore. È stato applicato MI.

Sono riportate le medie aggiustate.

Variazione Media dal Basale alla Settimana 8 nella Colorazione Totale della Cornea con Fluoresceina (Scala National Eye Institute NEI) nell'Occhio dello Studio Valutata dallo Sperimentatore

L'esame della colorazione corneale con fluoresceina è stato eseguito alla lampada a fessura utilizzando luce blu. La colorazione corneale con fluoresceina è stata classificata secondo la scala NEI (5 zone, ciascuna zona con punteggio 0-3, con un punteggio totale compreso tra 0-15, dove un numero più alto rappresenta una maggiore colorazione). Le cinque zone della cornea sono: centrale, superiore, inferiore, nasale e temporale.

Per evitare il fenomeno dello spegnimento, che è aumentato nei partecipanti con occhio secco, la colorazione è stata valutata dopo 2-5 minuti dall'instillazione della fluoresceina per la valutazione del fTBUT. I dati mancanti per la colorazione corneale con fluoresceina sono stati imputati utilizzando un'imputazione multipla basata sull'approccio copy-reference assumendo MNAR.

Sono riportate le medie aggiustate.

Variazione Media Rispetto al Basale alle Settimane 4 e 8 nei Punteggi del Questionario dei Sintomi (SANDE) per la Gravità

Il questionario Symptom Assessment in Dry Eye (SANDE) era un breve questionario per valutare sia l'intensità/gravità che la frequenza della secchezza oculare.

Questo questionario utilizzava una linea orizzontale di 100 mm (Scala Analogica Visiva - VAS) per ciascuna delle 2 domande per valutare il disagio oculare e/o la secchezza sperimentata dai pazienti.

Nel questionario SANDE, la frequenza dei sintomi varia da "raramente" a "sempre" e la gravità dei sintomi variava da "molto lieve" a "molto grave". I pazienti erano invitati a posizionare un segno sulle due linee fornite in base all'entità dei loro sintomi.

Le posizioni dei segni sono state misurate in mm da sinistra a destra e registrate rispettivamente come punteggi di frequenza e gravità.

La scala SANDE variava da 0, che rappresentava la quantità minima di sintomi di secchezza oculare (miglior risultato), a 100, che rappresentava la quantità massima di sintomi di secchezza oculare (peggior risultato). In questo esito è stata valutata la gravità del punteggio. È stata applicata la MI.

Sono riportate le medie aggiustate.

Variazione Media rispetto alla Baseline alle Settimane 4 e 8 nei Punteggi del Questionario sui Sintomi (SANDE) per la Frequenza

Il SANDE era un breve questionario per valutare sia l'intensità che la frequenza dell'occhio secco. Utilizza una linea orizzontale di 100 mm (Scala Analogica Visiva, VAS), per ciascuna delle 2 domande, per valutare il disagio oculare e/o la secchezza.

La frequenza dei sintomi variava da "raramente" (risultato migliore) a "sempre" (risultato peggiore), mentre la gravità dei sintomi variava da "molto lieve" (risultato migliore) a "molto grave" (risultato peggiore). I pazienti dovevano posizionare un segno sulle due linee fornite in base all'entità dei loro sintomi.

La posizione dei segni è stata misurata in mm da sinistra a destra e registrata rispettivamente come punteggi di frequenza e gravità.

Le linee SANDE per l'intensità e per la gravità andavano da 0, che rappresenta la quantità minima di sintomi dell'occhio secco (risultato migliore), a 100, che rappresenta la quantità massima di sintomi dell'occhio secco (risultato peggiore). In questo esito è stato valutato il punteggio di frequenza. È stato applicato il MI.

Sono riportate le medie aggiustate.

Variazione media rispetto al basale alla settimana 4 nei sintomi dell'occhio secco valutati tramite il punteggio globale SANDE

Il questionario SANDE includeva 2 domande basate su VAS che valutavano:

(i) la frequenza dei sintomi di DED (da 0 a 100) (ii) la gravità dei sintomi di DED (da 0 a 100) compilati dai partecipanti. Il punteggio globale SANDE (da 0 a 100, con 100 che rappresenta i sintomi di occhio secco più frequenti e gravi) è stato calcolato moltiplicando il punteggio di frequenza per il punteggio di gravità e ottenendo la radice quadrata. Per il punteggio globale SANDE, più basso è il punteggio, migliore è il risultato.

Sono riportate le medie aggiustate. I dati qui riportati sono i dati dopo aver applicato la strategia predefinita per gestire gli eventi intercorrenti (cioè i dati per SANDE raccolti nella settimana successiva alla somministrazione di un farmaco vietato sono impostati come mancanti nell'ambito della strategia ipotetica, mentre una strategia di politica di trattamento è utilizzata per qualsiasi altro evento intercorrente). I dati mancanti per il punteggio globale SANDE sono imputati utilizzando l'imputazione multipla basata sull'approccio copy-reference assumendo MNAR.

Sono riportate le medie aggiustate.

Variazione Media dal Basale alle Settimane 4 e 8 nel Punteggio dell'Acuità Visiva a Distanza Miglior Corretta (BCDVA) nell'Occhio in Studio

Il punteggio BCDVA è misurato dal punteggio di lettere ETDRS. Il punteggio è dato dal numero totale di lettere lette a una distanza di 4 m. Se vengono lette 20 o più lettere, il punteggio è dato dal numero totale di lettere lette + 30. Se vengono lette meno di 20 lettere a una distanza di 4 m, il punteggio è dato dalla somma delle lettere lette a una distanza di 4 m e delle lettere lette a una distanza di 1 m. Il punteggio logMAR equivalente è dato da:

logMAR = 1,7 - (0,02) x (punteggio di lettere ETDRS). Più alto è il punteggio, migliore è l'esito. È stata applicata la MI. Sono riportate le medie aggiustate.

Safety Outcome: Incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) complessivi (oculari e non oculari) valutati durante lo studio

Gli EAET sono stati definiti come eventi avversi segnalati o peggiorati a partire dalla prima dose del trattamento in studio. I risultati di sicurezza sono forniti per l'insieme generale (oculari e non oculari) e separatamente per gli eventi avversi oculari e non oculari.

Safety Outcome: Frequenza degli Eventi Avversi Emergenti dal Trattamento (TEAE) (Oculari e Non Oculari) a Livello del Partecipante, Valutata Durante Tutto lo Studio Compreso il Periodo di Run-in

Gli eventi avversi durante il trattamento (TEAE) sono stati definiti come eventi avversi che sono stati segnalati o peggiorati a partire dalla prima dose del trattamento dello studio. Gli eventi avversi oculari più frequentemente segnalati (segnalati in > 1 partecipante nel gruppo totale) sono riportati qui: a livello del partecipante, per i periodi "durante il trattamento" e "follow-up", mentre gli eventi avversi non oculari più frequentemente segnalati (segnalati in > 1 partecipante nel gruppo totale) sono riportati a livello del paziente per l'intero periodo.

Esito di Sicurezza: Variazione Media dalla Baseline alla Settimana 8 nella Densità delle Cellule Endoteliali Corneali in Entrambi gli Occhi (Occhio dello Studio e Occhio Controlaterale)

La Densità delle Cellule Endoteliali Corneali (ECD) è una misura del numero di cellule per millimetro quadrato nello strato più interno della cornea, fondamentale per mantenere la trasparenza e l'idratazione corneale. L'ECD è generalmente massima alla nascita (circa 3.000 cellule/mm2) e diminuisce con l'età, raggiungendo circa 2.500 cellule/mm2 in età adulta. Un minimo critico di 400-500 cellule/mm2 è necessario per mantenere una corretta funzione, e se la densità scende al di sotto di questo livello, può portare a edema corneale e riduzione della vista. I risultati (valori assoluti e variazione rispetto al basale) sono stati riassunti utilizzando statistiche descrittive ad ogni visita programmata per entrambi gli occhi. Qui di seguito viene riportata solo la variazione media dal basale alla settimana 8.

Esito di Sicurezza: Percentuale di Partecipanti con Vitrite, Emorragie Retiniche o Vitreali, Distacco Retinico o Vitreale Posteriore, Rotture Retinali, Maculopatia all'Esame del Fondo Oculare Dilatato (DFE) in Entrambi gli Occhi alla Settimana 8

Viene presentato un riepilogo dei risultati della fundoscopia dilatata (DFE) alla settimana 8 per i seguenti parametri: maculopatia, distacco del vitreo posteriore, aspetto anomalo del nervo ottico, emorragia retinica o vitreale, vitrite, nello studio SAF per l'occhio in esame e per l'occhio controlaterale.

Safety Outcome: Variazione dal basale alla settimana 8 del rapporto coppa/disco in entrambi gli occhi

La variazione rispetto al basale del rapporto cupola-disco nella popolazione SAF è presentata per l'occhio in studio e per l'occhio controlaterale. Un aumento del rapporto cupola-disco significa che la "cupola" (la depressione centrale) del nervo ottico è più grande rispetto al "disco" (l'intera testa del nervo), il che può indicare una perdita di fibre nervose ed è spesso un segno di glaucoma. Un aumento di questo rapporto può indicare una diminuzione della quantità di cellule neuroretiniche sane. Per la variazione rispetto al basale, sono inclusi solo i pazienti con un valore sia alla visita basale che alla visita post-basale.

Esito di Sicurezza: Variazione Media dal Basale alle Settimane 4 e 8 nell'Arrossamento della Congiuntiva Bulbare (Punteggio VBR 10) in Entrambi gli Occhi

L'arrossamento della congiuntiva bulbare è stato valutato alla lampada a fessura utilizzando luce bianca prima dell'instillazione del colorante vitale ed è stato classificato secondo la scala Validate Bulbar Redness (VBR 10). La scala inizia dal grado 10 e presenta passaggi di 10 punti tra le immagini di riferimento (intervallo di punteggio 10-100). La scala VBR varia da 10 a 100, con un punteggio più alto che indica un arrossamento più grave.

Le aree oculari in cui viene valutato l'arrossamento per l'occhio dello studio e per l'occhio controlaterale sono:

• Congiuntiva nasale
• Congiuntiva temporale Si noti che i risultati (valori assoluti e variazione rispetto al basale) sono stati riassunti per congiuntiva, visita e occhio utilizzando statistiche descrittive.

Percentuale di partecipanti che hanno interrotto il trattamento a causa di problemi di tollerabilità

Il numero e la percentuale dei partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a causa della tollerabilità sono stati riassunti come registrato nella pagina EOT dell'eCRF.