Myfortic versus azathioprine bij systemische lupus erythematosus

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een complexe en mogelijk levensbedreigende ziekte die ongeveer 40 op de 10.000 mensen in de algemene bevolking treft (Mills 1994, Brown & Schrieber 1996). SLE is een chronische ontstekingsziekte die wordt gekenmerkt door overproductie van auto-antilichamen en andere duidelijke immunologische afwijkingen (Boumpas, et al. 1995, Mohan & Datta 1995). Het kan de huid, gewrichten, longen, het hart, de sereuze membranen, het zenuwstelsel of andere organen aantasten. Verbeteringen in de behandeling in de afgelopen tien jaar hebben de 10-jaarsoverleving in westerse landen verhoogd tot 90% of meer, en er zijn ook 20-jaarsoverlevingspercentages van bijna 70% gerapporteerd (Abu-Shakra, et al 1995).

Nieuwere behandelingsstrategieën omvatten het gebruik van nieuwe immunosuppressiva, zoals mycofenolaatmofetil (MMF). MMF wordt veel gebruikt bij transplantatie van vaste organen (Sollinger 1995, The Tricontinental Mycofenolaat Mofetil Renal Transplantation Study Group 1996). MMF wordt ook in toenemende mate gebruikt bij auto-immuunziekten (bijvoorbeeld dermatomyositis, primaire glomerulaire ziekte of psoriasis (Epinette, et al. 1987, Gelber, et al. 2000, Choi, et al. 2002)).

MMF is de morfolino-ethylester-prodrug van mycofenolzuur (MPA). Na orale toediening wordt MMF goed geabsorbeerd en snel gehydrolyseerd tot MPA. MPA is een niet-competitieve remmer van inosine monofosfaat (IMP) dehydrogenase (DH). Remming van IMPDH leidt tot de uitputting van deoxyguanosinetrifosfaat en een daaruit voortvloeiende afname van het substraatniveau dat nodig is voor DNA-polymerase-activiteit. Dit resulteert in remming van de DNA-productie en celproliferatie. T- en B-cellen zijn meer afhankelijk van deze de novo-route van purinesynthese omdat er geen alternatieve bergingsroutes beschikbaar zijn. MPA is dus een selectieve remmer van lymfocytenproliferatie, vooral in geactiveerde lymfocyten (Allison & Eugui 2000).

Er is een beperkt aantal klinische onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van MMF bij de behandeling van SLE te onderzoeken. De meeste van deze onderzoeken hadden betrekking op de behandeling van nefritis. Chan, et al (2000) toonden aan dat de combinatie van MMF en prednisolon even effectief is als een regime van cyclofosfamide en prednisolon gevolgd door azathioprine en prednisolon. Azathioprine en MMF als onderhoudstherapie werden vergeleken met cyclofosfamidetherapie (Contreras, et al 2004) en bleken effectiever en veiliger dan langdurige therapie met i.v. cyclofosfamide. In dit onderzoek werd ook opgemerkt dat patiënten die met MMF werden behandeld tijdens de onderhoudstherapie lagere doses corticosteroïden hadden gekregen dan patiënten die met azathioprine werden behandeld.

Recente rapporten suggereren dat MMF ook effectief kan zijn bij systemische lupus zonder ernstige betrokkenheid van de nieren. (Pisoni, et al 2005) Toch is de superioriteit ten opzichte van azathioprine in deze patiëntengroep niet vastgesteld. Eigen waarnemingen tonen aan dat ongeveer 50% van de patiënten met SLE die met azathioprine worden behandeld, op zijn minst enig bewijs van lupusactiviteit hebben. Het doel van deze studie zal zijn om een ​​verminderde lupusactiviteit aan te tonen bij patiënten behandeld met myfortic ® in vergelijking met therapie met azathioprine. De aldus verzamelde gegevens kunnen nuttig zijn bij het plannen van toekomstige ontwikkelingen in deze indicatie

Dit is een 12 maanden durend, multicenter, parallelgroep, gerandomiseerd, open-label onderzoek met 2 behandelingsarmen bij patiënten met systemische lupus erythematosus die momenteel azathioprine gebruiken. De patiënten worden gerandomiseerd naar een van de volgende twee behandelingsgroepen:

• Onderhoud van eerdere therapie inclusief azathioprine.
• Overschakelen naar een op myfortic ® gebaseerd regime: myfortic ® (dosis van 1440 mg/dag) In totaal zullen 48 patiënten (24 patiënten per arm) die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria, worden opgenomen in de studie vanuit ongeveer 5 centra in Nederland. Screeningsevaluaties en beoordelingen zullen worden uitgevoerd in de periode nadat de geïnformeerde toestemming is ondertekend door de patiënt en vóór randomisatie van de patiënt (basislijn, dag 1). Bezoeken zijn gepland voor baseline, week 2, 4, 12, maand 6, 9 en 12.

De definitieve analyse zal worden uitgevoerd nadat de laatste patiënt de 12 maanden van de studie heeft bereikt.

De volgende werkzaamheidsvariabelen worden verkregen en vastgelegd:

• Ziekteactiviteitsindex gemeten met SLEDAI
• Ziekteactiviteitsindex gemeten met BILAG (numerieke score)
• (Gemiddelde) dagelijkse dosis prednison (mg/kg/dag). De dosis wordt gemeten vanaf de patiënt die het onderzoek start en voor de gehele duur van het onderzoek.
• Schade-index gemeten met SLICC/ACR
• Serumcreatinine
• Creatinineklaring
• Urine-eiwit: creatinine-verhouding