Myfortic versus Azathioprin bei systemischem Lupus erythematodes

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine komplexe und potenziell lebensbedrohliche Krankheit, die etwa 40 von 10.000 Menschen in der Allgemeinbevölkerung betrifft (Mills 1994, Brown & Schrieber 1996). SLE ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die durch Autoantikörper-Überproduktion und andere deutliche immunologische Anomalien gekennzeichnet ist (Boumpas, et al. 1995, Mohan & Datta 1995). Es kann die Haut, die Gelenke, die Lunge, das Herz, die serösen Häute, das Nervensystem oder andere Organe betreffen. Verbesserungen in der Behandlung in den letzten zehn Jahren haben die 10-Jahres-Überlebensraten in den westlichen Ländern auf 90 % oder mehr erhöht, und es wurden auch 20-Jahres-Überlebensraten von fast 70 % berichtet (Abu-Shakra, et al., 1995).

Neuere Behandlungsstrategien umfassen die Verwendung neuartiger Immunsuppressiva wie Mycophenolatmofetil (MMF). MMF wurde in großem Umfang bei der Transplantation fester Organe verwendet (Sollinger 1995, The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group 1996). MMF wurde auch zunehmend bei Autoimmunerkrankungen (z. B. Dermatomyositis, primäre glomeruläre Erkrankung oder Psoriasis (Epinette, et al. 1987, Gelber, et al. 2000, Choi, et al. 2002)) verwendet.

MMF ist das Morpholinoethylester-Prodrug von Mycophenolsäure (MPA). Nach oraler Verabreichung wird MMF gut resorbiert und schnell zu MPA hydrolysiert. MPA ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der Inosinmonophosphat (IMP)-Dehydrogenase (DH). Die Hemmung von IMPDH führt zu einer Verarmung an Desoxyguanosintriphosphat und einer daraus resultierenden Abnahme des Substratspiegels, der für die DNA-Polymeraseaktivität erforderlich ist. Dies führt zu einer Hemmung der DNA-Produktion und der Zellproliferation. T- und B-Zellen sind stärker von diesem De-novo-Weg der Purinsynthese abhängig, da alternative Rettungswege nicht verfügbar sind. Somit ist MPA ein selektiver Inhibitor der Lymphozytenproliferation, insbesondere in aktivierten Lymphozyten (Allison & Eugui 2000).

Eine begrenzte Anzahl klinischer Studien wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von MMF bei der Behandlung von SLE zu untersuchen. Die meisten dieser Studien befassten sich mit der Behandlung von Nephritis. Chan et al. (2000) zeigten, dass die Kombination von MMF und Prednisolon genauso wirksam ist wie eine Therapie mit Cyclophosphamid und Prednisolon, gefolgt von Azathioprin und Prednisolon. Azathioprin und MMF als Erhaltungstherapie wurden mit einer Cyclophosphamid-Therapie verglichen (Contreras, et al. 2004) und schienen wirksamer und sicherer zu sein als eine Langzeittherapie mit i.v. Cyclophosphamid. In dieser Studie wurde auch festgestellt, dass mit MMF behandelte Patienten während der Erhaltungstherapie niedrigere Kortikosteroiddosen erhalten hatten als Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden.

Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass MMF auch bei systemischem Lupus ohne schwere Nierenbeteiligung wirksam sein kann. (Pisoni, et al 2005) Die Überlegenheit gegenüber Azathioprin in dieser Patientengruppe wurde jedoch nicht nachgewiesen. Eigene Beobachtungen zeigen, dass etwa 50 % der mit Azathioprin behandelten Patienten mit SLE zumindest einige Anzeichen einer Lupus-Aktivität aufweisen. Das Ziel dieser Studie wird es sein, eine verringerte Lupus-Aktivität bei mit myfortic ® behandelten Patienten im Vergleich zu einer Therapie mit Azathioprin aufzuzeigen. Die so gesammelten Daten können bei der Planung zukünftiger Entwicklungen in dieser Indikation hilfreich sein

Dies ist eine 12-monatige, multizentrische, randomisierte, unverblindete Parallelgruppenstudie mit 2 Behandlungsarmen bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, die derzeit mit Azathioprin behandelt werden. Die Patienten werden randomisiert einer der beiden folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt:

• Beibehaltung der vorherigen Therapie einschließlich Azathioprin.
• Umstellung auf ein myfortic ® -basiertes Regime: myfortic ® (Dosis von 1440 mg/Tag) Insgesamt 48 Patienten (24 Patienten pro Arm), die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aus etwa 5 Zentren in den Niederlanden aufgenommen. Screening-Auswertungen und -Beurteilungen werden in der Zeit nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung des Patienten und vor der Randomisierung des Patienten (Baseline, Tag 1) durchgeführt. Besuche sind für Baseline, Wochen 2, 4, 12, Monate 6, 9 und 12 geplant.

Die abschließende Analyse wird durchgeführt, nachdem der letzte Patient die 12 Monate der Studie erreicht hat.

Die folgenden Wirksamkeitsvariablen werden erhalten und aufgezeichnet:

• Krankheitsaktivitätsindex gemessen mit SLEDAI
• Krankheitsaktivitätsindex gemessen mit BILAG (numerischer Score)
• (Durchschnittliche) tägliche Dosis von Prednison (mg/kg/Tag). Die Dosis wird vom Patienten zu Beginn der Studie und für die gesamte Dauer der Studie gemessen.
• Schadensindex gemessen mit SLICC/ACR
• Serumkreatinin
• Kreatinin-Clearance
• Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin