Fase I/II-studie van LDE225 met gemcitabine en Nab-paclitaxel bij patiënten met alvleesklierkanker (MATRIX)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven in overeenstemming met de Internationale Conferentie over Harmonisatie van technische vereisten voor registratie en geneesmiddelen voor menselijk gebruik (ICH)/Good cClinical Practice (GCP) en nationale/lokale regelgeving voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke volwassen patiënten (> 18 jaar)
3. Patiënten met een histologisch/cytologisch bevestigde diagnose van ductaal adenocarcinoom van de pancreas.

4. a. Fase I: patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier.

   b. Fase II: patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier niet voorbehandeld met chemotherapie of radiotherapie, tenzij adjuvante behandeling met gemcitabine > 6 maanden voorafgaand aan opname.

5. Meetbare ziekte zoals beoordeeld door RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (WHO) prestatiestatus 0-2
7. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie. Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden

9. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk kan belemmeren;

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van overgevoeligheid voor LDE225 of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen.
2. Patiënt is eerder behandeld met gladgemaakte remmers.
3. Patiënten met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een primaire maligniteit van het CZS.
4. Patiënten met neuromusculaire aandoeningen of die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken, zoals HMG-CoA-remmers (3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A) (statines), clofibraat en gemfibrozil.
5. Patiënten die van plan zijn nieuwe fysieke activiteiten te ondernemen, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van plasma-CK-spiegels (creatinekinase) tijdens de studiebehandeling.
6. Patiënten die het gebruik van coumarinederivaten nodig hebben, kunnen niet worden ingeschreven, aangezien LDE225 een competitieve CYP2C9-remmer is, gebaseerd op in-vitrogegevens.
7. Patiënten met chronisch gebruik van corticosteroïden
8. Patiënten die de consumptie van Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap, grapefruithybriden, pomelo's en exotische citrusvruchten niet willen vermijden gedurende de gehele studie en bij voorkeur 7 dagen vóór de eerste dosis van de studiemedicatie, vanwege mogelijke CYP3A4-interactie met de studiemedicatie.
9. Patiënten die niet bereid zijn te stoppen met het innemen van kruidengeneesmiddelen ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers of -inductoren zijn, die 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling en voor de duur van de studie niet kunnen worden stopgezet of op een andere medicatie kunnen worden overgeschakeld.

11. Huidige medische geschiedenis van het volgende:

    • Geschiedenis van of aanwezigheid van klinisch significante ongecontroleerde ventriculaire of atriale tachyaritmie
    • Klinisch significante bradycardie in rust (< 45 slagen per minuut) of een primair of secundair hartblok
    • Geschiedenis van onstabiele angina pectoris
    • Klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. congestief hartfalen NYHA klasse III-IV (New York Heart Association), atherosclerose, labiele hypertensie of ongecontroleerde hypertensie
12. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve HCG (humaan choriongonadotrofine) laboratoriumtest
13. Patiënten die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van drugs en gedurende 6 maanden na het stoppen van de onderzoeksmedicatie en die ermee instemmen in deze periode geen kind te verwekken. Patiënten die naar de mening van de onderzoekers niet bereid, niet in staat of onwaarschijnlijk zijn om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
15. Patiënt wordt momenteel in toenemende mate of chronisch behandeld met corticosteroïden ((≥ de ontstekingsremmende werking van 4 mg dexamethason) of een ander immunosuppressivum.
16. Patiënt is ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel behandeld met alle hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF). De behandeling met erytropoëtine of darbepoëtine, indien gestart vóór inschrijving, kan worden voortgezet
17. Patiënt die gerichte therapie of immunotherapie ≤ 3 weken (6 weken voor monoklonale antilichamen) heeft gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie
18. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van LDE225 significant kan veranderen (bijv. colitis ulcerosa, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
19. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie.
20. HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie.
21. Patiënten die naar de mening van de onderzoekers niet bereid, niet in staat of onwaarschijnlijk zijn om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol