Intra-testiculaire transplantatie van autologe stamcellen voor de behandeling van niet-obstructieve azoöspermie Mannelijke onvruchtbaarheid.

Niet-obstructieve azoöspermie (NOA) wordt algemeen beschouwd als een niet-medisch beheersbare oorzaak van mannelijke onvruchtbaarheid. Deze patiënten, die tot 10% van alle onvruchtbare mannen uitmaken, hebben abnormale spermatogenese als oorzaak van hun azoöspermie. De etiologie die ongeveer 60% van de azoöspermische mannen treft, omvat niet-obstructieve oorzaken van azoöspermie, waaronder toxische blootstelling of abnormale testiculaire ontwikkeling. NOA is het gevolg van ofwel primair testisfalen (verhoogd luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH), kleine teelballen die tot 10% van de mannen met onvruchtbaarheid treffen), secundair testisfalen (congenitaal hypogonadotroop hypogonadisme met verminderde LH en FSH, klein teelballen), of onvolledig of dubbelzinnig falen van de testis (verhoogd FSH en normaal volume testikels, normaal FSH en kleine testikels, of normaal FSH en normaal testisvolume). Voorafgaand aan microchirurgische technieken voor het ophalen van zaadbal en IVF/ICSI was donorinseminatie de enige optie die beschikbaar was voor mannen met NOA. De invoering van in-vitrofertilisatie met behulp van intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) als standaardbehandelingsmodaliteit heeft ertoe geleid dat een aantal van deze mannen met succes een kind heeft verwekt door middel van chirurgisch verkregen sperma uit de testis. De uitdaging is echter om hun spermatogene functie te verbeteren om het verschijnen van sperma in hun ejaculaat mogelijk te maken of om de kans op een succesvolle verwijdering uit de testis voor ICSI te vergroten.

De initiële evaluatie heeft tot doel de volgende problemen op te lossen: (1) bevestiging van azoöspermie, (2) onderscheid tussen obstructieve en niet-obstructieve etiologie, (3) beoordeling van de aanwezigheid van omkeerbare factoren en (4) beoordeling van de aanwezigheid van genetische afwijkingen. Een verhoogd niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) of een afwezigheid van normale spermatogenese door testiculaire histologie in de aanwezigheid van azoöspermie wordt over het algemeen als voldoende bewijs van een niet-obstructieve etiologie beschouwd. De meest voorkomende omkeerbare factoren die moeten worden uitgesloten, zijn onder meer recente exogene hormoontoediening, ernstige met koorts gepaard gaande ziekten, chemotherapie/bestraling of langdurig gebruik van antibiotica.

De afgelopen jaren is er aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het afleiden van mannelijke geslachtscellen uit pluripotente stamcellen. Deze studies bieden een wenselijk experimenteel model voor het ophelderen van het onderliggende moleculaire mechanisme van de ontwikkeling van mannelijke geslachtscellen en mogelijke strategieën voor het produceren van haploïde geslachtscellen voor de behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid. Spermatogenese is een complex proces waarbij spermatogoniale stamcellen (SSC) zichzelf vernieuwen en differentiëren tot haploïde spermatozoa. Bij zoogdieren vindt dit proces plaats in de tubuli seminiferi van de testis, die een functionele niche vormen voor mannelijke geslachtscellen en drie hoofdfasen omvatten: mitose, meiose en spermiogenese. Fouten in elk stadium van de spermatogenese kunnen leiden tot subfertiliteit en onvruchtbaarheid.

Onderzoekers ontwikkelen momenteel alternatieve behandelingsopties voor deze mannen met stamcellen. Het is geverifieerd dat door muizen geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) functionele spermatozoa kunnen vormen. Functionele assays hebben aangetoond dat spermatozoa gegenereerd uit iPSC's in staat waren om de eicellen te bevruchten na intracytoplasmatische injectie en aanleiding te geven tot vruchtbare nakomelingen na embryotransfer. Tot nu toe zijn er geen functionele mannelijke gameten van menselijke iPSC's verkregen.

Er zijn twee mogelijke benaderingen voor het genereren van mannelijke geslachtscellen uit pluripotente stamcellen: in vitro differentiatie tot geavanceerde, haploïde celproducten of gecombineerde in vitro differentiatie en in vivo transplantatie. De originaliteit van deze studie wordt echter geïllustreerd door de transplantatie van gezuiverde autologe CD34+/CD133+ en mesenchymale beenmergstamcellen (BMSC's) in onvruchtbare patiënten zonder in vitro kweken, kweken of manipuleren, waardoor in vitro celvoortplantingsrisico's als genetische mutaties en DNA-veranderingen. De cellen worden op dezelfde dag van de procedure teruggetrokken en terug in de patiënt geïnjecteerd, waardoor de hoogste veiligheids- en werkzaamheidsparameters worden verkregen.