Een studie van therapeutisch Iobenguaan (131-I) en Vorinostat voor recidiverende of progressieve hoogrisicopatiënten met neuroblastoom (OPTIMUM)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen met een diagnose van jobenguaan-gretig neuroblastoom met een hoog risico op basis van herziene INRC-criteria op het moment van inschrijving in het onderzoek met recidiverende of progressieve ziekte op enig moment voorafgaand aan inschrijving, ongeacht de algehele respons op eerstelijnstherapie, waarbij eerstelijnstherapie minimaal omvat 4 cycli van inductietherapie op elk moment voorafgaand aan inschrijving.

2. Kan eerdere 131I-MIBG-therapie hebben gehad, op voorwaarde dat:

   1. Het is ten minste 6 maanden geleden vanaf de datum van de laatste 131I-MIBG;
   2. De respons was anders dan progressieve ziekte bij de eerste herstadiëring na 131I-MIBG;
   3. Eerder werd 131I-MIBG gegeven als monotherapie en niet in combinatie met systemische antikankermiddelen;
   4. De cumulatieve levenslange dosis van 131I-MIBG bij inschrijving is niet hoger dan 18 mCi/kg.

3. Alle laesies van weke delen die op CT/MRI-scans worden geïdentificeerd, moeten gretig-obenguaan laesies zijn op een (123I)-iobenguaan-scan, of

   1. elke progressieve niet-iobenguane avid-laesie wordt door biopsie bewezen als een niet-neuroblastoomlaesie.
   2. elke andere niet-gretige laesie bestaat uit een fibrotische of met littekens bedekte massa zoals aangetoond door routinematige beeldvorming en bevestigd door de onderzoeker.
4. Voldoende gecryopreserveerde autologe perifere bloedstamcellen of beenmerg (ten minste 2 aliquots van 2,0 × 10exp6 CD34/kg op het moment van inschrijving voor het onderzoek).
5. Als een man moet instemmen met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode zoals passend geacht door de onderzoeker (bijv. vasectomie, condooms) of partner die effectieve anticonceptie gebruikt en geen sperma doneert tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .
6. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd een negatief serumzwangerschapstestresultaat heeft voorafgaand aan elke dosering en, als ze seksueel actief is, een effectieve anticonceptiemethode toepast [bijv. cap) met intravaginaal zaaddodend schuim, crème of gel], of sterilisatie van de mannelijke partner tijdens het onderzoek.
7. Leeftijd bij aanvang van de studie ≥1 jaar.
8. Eerdere trombocytentransfusies zijn toegestaan, zolang de proefpersoon een trombocytengetal ≥50.000/μL heeft zonder transfusieondersteuning gedurende minimaal 1 week.
9. Proefpersonen moeten een minimale pulsoximetriemeting hebben van ten minste 94% bij baseline.
10. Een absoluut aantal neutrofielen ≥750/μL zonder groeifactor gedurende 5 dagen.
11. Leverfunctieparameterresultaten: totaal bilirubine ≤2 × bovengrens van normaal voor leeftijd, en Serum alanineaminotransferase (glutamic-pyruvic transaminase) en serum aspartaataminotransferase (glutamic-oxaloacetic transaminase) ≤ 10 keer de bovengrens van normaal (voor alle sites, de bovengrens van normaal voor alanineaminotransferase is gedefinieerd als 45 U/L).
12. Normale schildklierfunctie zoals gemeten door T4 of TSH of abnormale resultaten hebben die door de onderzoeker niet als klinisch belangrijk worden beschouwd of mogelijk levothyroxine krijgen.
13. Hartfunctie: verkortingsfractie van ≥ 27% door echocardiogram of ejectiefractie ≥ 50% gedocumenteerd door echocardiogram of radionuclide-angiogram binnen 1 maand voorafgaand aan Bezoek 1 (basislijn).
14. Karnofsky Performance Status (voor proefpersonen >16 jaar) of de Lansky Performance Status Performance Status (voor proefpersonen van 1 tot 16 jaar) ≥50%.
15. Volledig herstel van de toxische effecten van een eerdere therapie.

16. Coagulatiefunctie:

    1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5
    2. Partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 maal de bovengrens van normaal.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen binnen 5 halfwaardetijden na een op antilichamen gebaseerde immunotherapie, of niet zijn hersteld van de effecten van een biologische therapie.
2. Proefpersonen <12 weken na myeloablatieve therapie met autologe stamceltransplantatie.
3. Proefpersonen die minder dan 4 maanden na bezoek 1 een allogene stamcelbehandeling hebben ondergaan, worden uitgesloten. Degenen die meer dan 4 maanden na bezoek 1 een allogene stamcelbehandeling hebben ondergaan, moeten hersteld zijn en geen actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben om in aanmerking te komen.
4. Proefpersonen mogen minimaal 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving niet zijn bestraald. Proefpersonen van wie de enige plaats(en) van de ziekte zijn bestraald, komen in aanmerking zolang de proefpersoon MIBG-aviditeit heeft 2 weken na voltooiing van de bestraling. Een minimum van 12 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving is vereist na eerdere bestralingstherapie in het grote veld (dwz craniospinaal, gehele buik, totale long,> 50% mergruimte)
5. Geschiedenis van totale lichaamsbestraling.
6. Proefpersonen hebben geen adequate nierfunctie gedefinieerd als GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ofwel door creatinineklaring of radio-isotoop directe meting of door berekening met de Schwartz-formule
7. Proefpersonen die hemodialyse ondergaan.
8. Zwangerschap of borstvoeding.
9. Significante actieve infecties, waaronder actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie, of bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (testen op HIV is niet vereist voorafgaand aan deelname aan de studie).
10. Klinisch belangrijke hart-, long- en leverfunctiestoornis.

11. Uitsluitingscriteria voor behandeling met Vorinostat (proefpersonen die aan een van deze criteria voldoen en anderszins voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, komen nog steeds in aanmerking voor monotherapie met 131I-MIBG)

    1. Aangezien valproïnezuur HDAC-remmende werking heeft, mogen patiënten geen valproïnezuur hebben gekregen binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek.
    2. Aangezien vorinostat het QT-interval kan verlengen, mogen patiënten geen andere medicijnen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen op het moment van aanvang van het onderzoek. Pentamidine mag niet binnen 1 week na inschrijving voor de studie zijn ontvangen.
    3. Patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose die niet in verband werd gebracht met de aanwezigheid van een centraal veneuze katheter.
    4. Patiënten die Coumadin krijgen.