Combinatie van tenofovir-lamivudine-dolutegravir als tweedelijns ART: een gerandomiseerde gecontroleerde studie (ARTIST)

De strategie ter ondersteuning van virologische onderdrukking bij tweedelijns antiretrovirale behandeling (ART) omvat het verstrekken van ART met een lage pilbelasting, goede verdraagbaarheid, lage toxiciteit, gemakkelijk te controleren, een hoge resistentiebarrière en lage kosten. De vaste-dosiscombinatie van tenofovir-lamivudine-dolutegravir biedt een aanzienlijk voordeel als een potentieel tweedelijnsregime in vergelijking met het standaard tweedelijnsregime van de Wereldgezondheidsorganisatie van zidovudine-lamivudine-dolutegravir, in termen van kosten, verdraagbaarheid en monitoringvereisten .

De ARTIST-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie met als doel het percentage patiënten te bepalen dat virologische suppressie bereikt wanneer de tenofovir-emtricitabine/lamivudine-ruggengraat wordt hergebruikt met dolutegravir (vaste-dosiscombinatie tenofovir-lamivudine-dolutegravir) als tweedelijnsbehandeling met en zonder een aanvullende dosis dolutegravir, bij patiënten bij wie een tenofovir-emtricitabine/lamivudine-efavirenz eerstelijnsregime niet aanslaat.

Er zijn aanwijzingen dat zelfs in de aanwezigheid van resistentiemutaties tegen tenofovir en lamivudine (K65R of M184V/I), het gebruik van deze ruggengraat met dolutegravir een effectieve tweedelijnsbehandeling zal bieden bij patiënten bij wie een eerstelijnsbehandeling met tenofovir heeft gefaald. -emtricitabine/lamivudine-efavirenz. De strategie van het geven van een aanvullende dosis dolutegravir is gebaseerd op het inducerende effect van efavirenz op het metabolisme en het transport van dolutegravir dat nog 2 weken aanhoudt nadat met efavirenz is gestopt; het inducerende effect neemt met de tijd af nadat efavirenz is gestopt.

Aangezien deze patiënten een verhoogde virale last zullen hebben, een hoog uitgangsrisico op resistentie tegen nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) en resistentie tegen efavirenz, en het inducerende effect van efavirenz op het metabolisme en transport van dolutegravir dat 2 weken aanhoudt, zal dit onderzoek uit twee fasen bestaan. . In de eerste fase wordt de virologische onderdrukking geëvalueerd bij 62 deelnemers die begonnen met de combinatie van tenofovir-lamivudine-dolutegravir met een aanvullende dosis dolutegravir gedurende de eerste 14 dagen. De studie gaat door naar de tweede fase als deze strategie effectief blijkt te zijn, en 130 deelnemers zullen dan gerandomiseerd worden om de vaste-dosiscombinatie van tenofovir-lamivudine-dolutegravir met en zonder deze gewenningsdosis te krijgen.

Het primaire eindpunt is virologische onderdrukking (viral load

Er zal een farmacokinetisch subonderzoek worden uitgevoerd bij 12 deelnemers in stadium 1 en 24 deelnemers in stadium 2, om de dalconcentraties van dolutegravir en de concentraties van efavirenz buiten de behandeling op dag 3, 7, 14 en 28 te bepalen. Dit is om de behoefte aan de inleidende aanvullende dosis dolutegravir te evalueren.