Een klinisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van een geneesmiddel te beoordelen: vraag Quizartinib met chemotherapie (FLAG-IDA) bij patiënten met acute myeloïde leukemie die niet op de eerste behandeling hebben gereageerd of die na de eerste behandeling zijn teruggekeerd

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met nationale, lokale en institutionele richtlijnen. De patiënt moet voorafgaand aan de eerste screeningsprocedure geïnformeerde toestemming geven. Het toestemmingsformulier moet worden ondertekend door de patiënt en de onderzoeker.
2. Patiënten van ≥ 18 jaar en ≤70 jaar oud ten tijde van de screening.

3. Eerste R/R AML gedefinieerd als:

   • Eerste terugval na eerstelijns intensieve chemotherapie (met of zonder voorafgaande alloSCT), ongeacht de duur van de eerste CR. Patiënten die eerder zijn behandeld met een andere FLT3-remmer dan quizartinib, kunnen worden opgenomen.
   • Eerste refractaire ziekte (gedefinieerd als patiënten die niet ten minste een PR bereiken na de eerste inductiecyclus en/of geen CR/CRi bereiken na de eerste 2 cycli). Patiënten die eerder zijn behandeld met een andere FLT3-remmer dan quizartinib, kunnen worden opgenomen.
4. Niet-APL AML.
5. Overwogen voor intensieve aanpak volgens het oordeel van de onderzoeker.
6. ECOG 0-2.
7. Er zijn geen contra-indicaties voor quizartinib.
8. Geen contra-indicaties voor intensieve chemotherapie.
9. Geen ernstige orgaanfunctieafwijkingen.
10. Geen actieve relevante GVHD.
11. Voor fase II zullen FLT3-ITD-patiënten 50% van het studiecohort vertegenwoordigen (FLT3-TKD zijn niet uitgesloten maar opgenomen in de FLT3-ITD-WT-groep).
12. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken bij inschrijving, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of cytarabine, afhankelijk van wat later is.
13. Mannelijke patiënten moeten een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken (indien seksueel actief met een vrouw die zwanger kan worden) bij inschrijving, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of cytarabine, afhankelijk van wat later is.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met genetische diagnose van acute promyelocytische leukemie.
2. Blastische fase van bcr/abl chronische myeloïde leukemie.
3. Patiënten met een andere neoplastische ziekte, bij wie de onderzoeker op het moment van inschrijving een klinisch vermoeden heeft van actieve ziekte. Opmerking: Patiënten met adequaat behandeld plaveiselcelcarcinoom van de huid in een vroeg stadium, basaalcelcarcinoom van de huid of cervicale intra-epitheliale neoplasie komen in aanmerking voor dit onderzoek. Hormonale of adjuvante therapieën zijn toegestaan ​​voor borstkanker of prostaatkanker als ze gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis een stabiele dosis hebben.
4. Aanwezigheid van een ernstige psychiatrische ziekte of lichamelijke aandoening/comorbiditeit die, volgens de criteria van de arts, een contra-indicatie vormt voor opname van de patiënt in de klinische proef
5. Serumcreatinine ≥ 250 μmol/l (≥ 2,5 mg/dL) (tenzij het toe te schrijven is aan AML-activiteit).
6. Bilirubine, alkalische fosfatase of SGOT >3 keer de bovengrens van de normaalwaarde (tenzij dit te wijten is aan AML-activiteit).

7. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

   • Symptomatische bradycardie van minder dan 50 slagen per minuut, tenzij de patiënt een pacemaker heeft.
   • QTcF >450 ms bij screening. Opmerking: QTcF wordt afgeleid van het gemiddelde van drievoudige metingen.
   • Diagnose van of vermoeden van lang-QT-syndroom (inclusief familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom)
   • Voorgeschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsade de pointes).
   • Geschiedenis van tweede- (Mobitz II) of derdegraads hartblok (proefpersonen met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker).
   • Geschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
   • Geschiedenis van New York Heart Association Klasse 3 of 4 hartfalen.
   • Compleet linker bundeltakblok.
   • Rechterbundeltak en linker voorste hemiblok (bifasciculair blok)
   • Infarct (MI) binnen 3 maanden.
   • Systolische bloeddruk ≥180 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg
   • Een eerder bekende linkerventrikelejectiefractie <45%
8. Ongecontroleerde (d.w.z. klinisch onstabiele) infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis; profylactisch gebruik van deze middelen is echter aanvaardbaar, zelfs als het parenteraal is.
9. Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
10. Eerder bekende en gedocumenteerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen zijn niet vereist als onderdeel van dit onderzoek).
11. Actieve acute of chronische GVHD die dagelijks prednison> 10 mg of equivalente corticosteroïden vereist
12. Alle patiënten met een bekende significante verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale aandoening die de absorptie van quizartinib significant kan veranderen
13. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de quizartinib-tabletten.
14. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
15. Geïsoleerde extramedullaire R/R AML.
16. Alleen van toepassing op patiënten die zijn gescreend nadat het eerste cohort van 34 patiënten van fase II is bereikt (bijv. FLT3-ITD negatief): patiënten moeten een bevestiging van de FLT3-ITD-status hebben bij terugval, en dit moet overeenkomen met de niet-behaalde status cohort (bijv. FLT3-ITD positief).