Eine klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination eines Arzneimittels namens Quizartinib mit einer Chemotherapie (FLAG-IDA) bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die auf die erste Behandlung nicht angesprochen hat oder nach der ersten Behandlung wieder aufgetreten ist

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den nationalen, lokalen und institutionellen Richtlinien. Der Patient muss vor dem ersten Screening-Verfahren seine informierte Einwilligung erteilen. Die Einverständniserklärung muss vom Patienten und dem Prüfarzt unterschrieben werden.
2. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 70 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings.

3. Erste R/R AML definiert als:

   • Erster Rückfall nach intensiver Frontline-Chemotherapie (mit oder ohne vorherige alloSCT), unabhängig von der Dauer der ersten CR. Patienten, die zuvor mit einem anderen FLT3-Inhibitor als Quizartinib behandelt wurden, können eingeschlossen werden.
   • Erste refraktäre Erkrankung (definiert als Patienten, die nach dem ersten Induktionszyklus nicht mindestens eine PR und/oder nach den ersten 2 Zyklen keine CR/CRi erreicht haben). Patienten, die zuvor mit einem anderen FLT3-Inhibitor als Quizartinib behandelt wurden, können eingeschlossen werden.
4. Nicht-APL-AML.
5. In Betracht gezogen für intensive Annäherung nach Ermittlerurteil.
6. ECOG 0-2.
7. Keine Kontraindikationen für Quizartinib.
8. Keine Kontraindikationen für eine intensive Chemotherapie.
9. Keine schweren Organfunktionsstörungen.
10. Keine aktive relevante GvHD.
11. In Phase II werden FLT3-ITD-Patienten 50 % der Studienkohorte ausmachen (FLT3-TKD sind nicht ausgeschlossen, aber in der FLT3-ITD-WT-Gruppe enthalten).
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, bei der Aufnahme, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Cytarabins, je nachdem, was später eintritt, zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
13. Männliche Patienten müssen bei der Aufnahme, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Cytarabins (je nachdem, was später eintritt) eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit genetischer Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie.
2. Blastische Phase der chronischen myeloischen bcr/abl-Leukämie.
3. Patienten mit anderen neoplastischen Erkrankungen, bei denen der Prüfarzt zum Zeitpunkt der Aufnahme einen klinischen Verdacht auf eine aktive Erkrankung hat. Hinweis: Patienten mit adäquat behandeltem Plattenepithelkarzinom der Haut im Frühstadium, Basalzellkarzinom der Haut oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie sind für diese Studie geeignet. Hormonelle oder adjuvante Therapien sind bei Brustkrebs oder Prostatakrebs zulässig, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis eine stabile Dosis erhalten haben.
4. Vorhandensein einer schweren psychiatrischen Erkrankung oder körperlichen Verfassung/Komorbidität, die nach den Kriterien des Arztes gegen die Aufnahme des Patienten in die klinische Studie spricht
5. Serumkreatinin ≥ 250 μmol/l (≥ 2,5 mg/dl) (sofern es nicht auf AML-Aktivität zurückzuführen ist).
6. Bilirubin, alkalische Phosphatase oder SGOT > 3-mal höher als die obere Normalgrenze (es sei denn, dies ist auf eine AML-Aktivität zurückzuführen).

7. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Symptomatische Bradykardie von weniger als 50 Schlägen pro Minute, es sei denn, der Proband hat einen Herzschrittmacher.
   • QTcF >450 ms beim Screening. Hinweis: QTcF wird aus dem Mittelwert dreifacher Messwerte abgeleitet.
   • Diagnose oder Verdacht auf Long-QT-Syndrom (einschließlich Familienanamnese des Long-QT-Syndroms)
   • Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes).
   • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades (Probanden mit Herzschrittmachern sind geeignet, wenn sie während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmien in der Vorgeschichte hatten).
   • Vorgeschichte von unkontrollierter Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
   • Geschichte der New York Heart Association Klasse 3 oder 4 Herzinsuffizienz.
   • Kompletter Linksschenkelblock.
   • Rechter Schenkel und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
   • Infarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten.
   • Systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg
   • Eine zuvor bekannte Ejektionsfraktion des linken Ventrikels < 45 %
8. Unkontrollierte (d. h. klinisch instabile) Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert; jedoch ist die prophylaktische Verwendung dieser Mittel akzeptabel, selbst wenn sie parenteral verabreicht wird.
9. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
10. Zuvor bekannte und dokumentierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich).
11. Aktive akute oder chronische GVHD, die täglich mehr als 10 mg Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid erfordert
12. Alle Patienten mit bekannter signifikanter Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Quizartinib signifikant verändern können
13. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile der Quizartinib-Tabletten.
14. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
15. Isolierte extramedulläre R/R AML.
16. Gilt nur für Patienten, die gescreent werden, nachdem die erste Kohorte von 34 Patienten der Phase II erreicht wurde (z. B. FLT3-ITD-negativ): Patienten müssen eine Bestätigung des FLT3-ITD-Status beim Rückfall haben, und dieser muss dem nicht erreichten entsprechen Kohorte (z. FLT3-ITD positiv).