Ischemische preconditionering op afstand en acuut nierletsel bij HTX (RIPCAT)

Postoperatief acuut nierletsel (AKI) is een veel voorkomende complicatie na harttransplantatie (HTX) die de uitkomst van patiënten beïnvloedt. Anesthesie- en operatiegerelateerde factoren, maar ook hemodynamische instabiliteit en nefrotoxische geneesmiddelen veroorzaken AKI en komen vaak voor bij HTX-patiënten. Een recente meta-analyse toonde aan dat de incidentie van AKI (volgens KDIGO-criteria) en AKI waarvoor nierfunctievervangende therapie (RRT) nodig is na HTX respectievelijk 62,8% en 11,8% is. Cruciaal is dat AKI na HTX wordt geassocieerd met een verminderde overleving van de patiënt op korte termijn en 1 jaar, evenals op de lange termijn. Een verminderde nierfunctie bij aanvang als gevolg van hartfalen is een belangrijke risicofactor voor AKI bij patiënten die een harttransplantatie ondergaan. Onze recente gegevens laten zien dat postoperatieve AKI waarvoor RRT nodig is, ook vaak voorkomt bij patiënten met een adequate uitgangsnierfunctie na HTX. Nogmaals, nefrotoxiciteit van immunosuppressiva en behandeling van hemodynamische instabiliteit door vasopressoren toonden relevantie bij de risicovoorspelling van AKI. Vanwege de hoge incidentie van AKI en het sterke effect ervan op de uitkomst van de patiënt en met betrekking tot de toenemende gevallen van hartfalen in het eindstadium en harttransplantatiechirurgie in de afgelopen jaren, is AKI-preventie veelbelovend voor relevante resultaatverbetering in de toekomst. Aanbevolen interventies om AKI te voorkomen, d.w.z. het vermijden van nefrotoxische geneesmiddelen, verbetering van de hemodynamica of vloeistoftherapie, zijn in deze specifieke setting echter beperkt. Het is dus van groot belang om procedures te identificeren die AKI na HTX kunnen verminderen.

Remote ischemische preconditionering (RIPC) is in deze context gesuggereerd en de effecten van RIPC op AKI zijn onderzocht door verschillende onderzoeken in de setting van hartchirurgie. RIPC realiseert ischemische preconditionering door niet-invasieve, herhaalde inductie van een ischemie-bloeddrukmanchet in de ledematen. Het is dus een ingreep met nauwelijks relevante bijwerkingen. Bovendien is RIPC een onderzoekeronafhankelijke en kosteneffectieve procedure.

Zarbock et al. toonde in een gerandomiseerde klinische studie (RCT) aan dat RIPC in vergelijking met geen RIPC de snelheid van AKI en het gebruik van RRT significant verlaagde bij 240 patiënten die een coronaire bypass-transplantaat (CABG) of een klepoperatie ondergingen. Hoewel deze resultaten konden worden gerepliceerd door een andere RIPC-studie in één centrum, konden andere RCT's geen effecten van RIPC op AKI aantonen. Een recente meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toont echter gunstige effecten van RIPC op de incidentie van AKI bij patiënten die een hartoperatie ondergaan. Verwijzend naar het gebrek aan alternatieven, de hoge incidentie van AKI en de schadelijke gevolgen op de lange termijn, is RIPC het waard om onderzocht te worden als een veelbelovende strategie voor nierbescherming na HTX. Merk op dat eerdere resultaten van onderzoeken in de setting van CABG of klepchirurgie niet kunnen worden vertaald naar patiënten die HTX ondergaan. Hoewel cardiopulmonale bypass (CPB) bij al deze patiënten wordt gebruikt, kan de hemodynamische situatie na CPB anders zijn bij patiënten met of zonder HTX wanneer extracorporale levensondersteunende systemen worden gebruikt.

Onlangs zijn nieuwe biomarkers vastgesteld, die een hoge gevoeligheid en specificiteit voor AKI vertonen. Vooral Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 7 (IGFBP7) samen met Tissue Inhibitor of Metalloproteïnases-2 (TIMP-2), beter bekend als nefrocheck®, zijn in deze context diagnostische biomarkers. Beide intracellulaire eiwitten komen vrij tijdens tubulaire epitheliale stress, zoals aanwezig tijdens AKI. Die markers kunnen helpen om de effecten van RIPC op AKI beter te begrijpen.

Tot op heden zijn er geen RCT's die de effecten van RIPC op postoperatieve AKI onderzoeken in deze specifieke populatie van HTX-patiënten. Daarom willen de onderzoekers een gerandomiseerde gecontroleerde haalbaarheids- en proof-of-concept-studie uitvoeren om de effecten van RIPC op AKI na HTX te bepalen, gedefinieerd/gedetecteerd met behulp van urinaire [TIMP-2]*[IGFBP-7]-concentratie. Bovendien zullen de onderzoekers de impact van RIPC op de nier- en hartfunctie analyseren, evenals andere belangrijke klinische resultaten als secundaire eindpunten. Als deze haalbaarheids- en proof-of-concept-studie een positief resultaat zal hebben in termen van 1) het effect van de interventie en 2) de haalbaarheid van ons onderzoeksontwerp, zullen de onderzoekers een pragmatische multicenter RCT uitvoeren om de vraag te beantwoorden of RIPC kan verbeteren echt de uitkomst van patiënten die HTX ondergaan.