The Seven Trial: gebruik maken van de ongevouwen eiwitrespons

Inclusiecriteria:

1. Ga vrijwillig akkoord met deelname door ondertekende, gedateerde en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures.
2. ≥ 18 jaar oud.
3. Histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas.
4. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1 (bijlage A).
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Meetbare ziekte op baseline-beeldvorming volgens RECIST 1.1-criteria.
7. < Graad 2 reeds bestaande perifere neuropathie volgens NCI CTCAE, versie 5.0.

8. Aanvaardbare stollingsstatus zoals aangegeven door een internationaal genormaliseerde ratio (INR)

   • 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve patiënten die antistollingsmedicatie krijgen, die naar goeddunken van de onderzoeker kunnen worden geïncludeerd.

9. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als de volgende laboratoriumwaarden binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen, tenzij hieronder aangegeven:

   1. Neutrofielen > 1500/μl (stabiel bij elke groeifactor binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen).
   2. Bloedplaatjes > 100 × 103/μl (transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen).
   3. Hemoglobine > 9,0 g/dl (transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen).
   4. Creatinine van < 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 45 ml/min (gemeten of berekend volgens institutionele normen).
   5. Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) < 3,0 x ULN.
   6. Totaal bilirubine < 1,25 x ULN (behalve patiënten met het Gilbert-syndroom, die een totaal bilirubineniveau van < 3,0 x ULN moeten hebben).
   7. Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl (moet binnen 3 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen worden bevestigd).

10. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten bij de screening een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan (binnen 72 uur na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen).

    WOCBP moet akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen, beginnend bij het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd in Bijlage B, Leidraad voor anticonceptie, of zoals bepaald in nationale of lokale richtlijnen. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als:

    1. ≥ 50 jaar oud zijn en langer dan 1 jaar geen menstruatie hebben gehad.
    2. Amenorroe gedurende ≥ 2 jaar zonder hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij evaluatie voorafgaand aan het onderzoek (screening).
    3. De status is post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinden van de eileiders.
11. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner(s) die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gedurende het hele onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden nadat de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is ontvangen. Mannen met zwangere partners moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom; Er is geen aanvullende anticonceptiemethode vereist voor de zwangere partner.
12. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen uit het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten mogen geen eerdere radiotherapie, operatie, chemotherapie of onderzoekstherapie hebben ondergaan voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Eerdere behandelingen in de adjuvante setting met gemcitabine en/of 5-Fluorouracil (5-FU) of gemcitabine toegediend als stralingssensibilisator zijn toegestaan, op voorwaarde dat er ten minste 6 maanden zijn verstreken sinds voltooiing van de laatste dosis en de ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte en dat er geen aanhoudende ziekte is. toxiciteiten aanwezig zijn.
2. Geschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
3. Gelijktijdige maligniteit (aanwezig tijdens screening) die behandeling vereist of een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit die actief is binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen (dat wil zeggen patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit komen in aanmerking als de behandeling ten minste 2 jaar vóór de eerste dosis is voltooid van de onderzoeksgeneesmiddelen en de patiënt heeft geen tekenen van ziekte). Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere basale/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium of niet-invasieve of in situ kankers die op enig moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen ook in aanmerking.
4. QTc afgeleid van de formule van Fridericia (QTcf) > 450 ms op elektrocardiogram (ECG)
5. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten: hersenbloeding/beroerte of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving, instabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association-klasse ≥ III), of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is. Patiënten met een voorgeschiedenis van een coronaire bypass-procedure komen niet in aanmerking.
6. Actieve, ongecontroleerde infecties, waarvoor systemische intraveneuze anti-infectieuze behandeling nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
7. Grote operatie binnen 4 weken vóór ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
8. Voorafgaande behandeling met een immuuncheckpointremmer.
9. Refractaire ascites gedefinieerd als het vereisen van 2 of meer therapeutische paracenteses in de afgelopen 4 weken of ≥ 4 in de afgelopen 90 dagen of ≥ 1 keer in de laatste 2 weken voorafgaand aan de ondertekening van de ICF of waarbij diuretica nodig zijn die bedoeld zijn om ascites te behandelen binnen 2 weken na de ondertekening van de ICF. ICF.
10. Gedeeltelijke of volledige darmobstructie binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de ICF, tekenen/symptomen van darmobstructie of bekend radiologisch bewijs van een dreigende obstructie.

11. Klinisch significante gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder:

    1. Maagdarmperforatie of niet-genezen ulceraties < 6 maanden vóór ondertekening van ICF. Patiënten moeten gedocumenteerd bewijs hebben (bijv. bovenste endoscopie, colonoscopie) van een volledig genezen gebied van eerdere perforatie of ulceratie.
    2. Klinisch significante gastro-intestinale bloeding < 3 maanden vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
    3. Voorgeschiedenis van actieve ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.
12. Eerdere infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) binnen 10 dagen voor milde of asymptomatische infecties of 20 dagen voor ernstige/kritieke ziekte voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
13. SARS-CoV-2-vaccin < 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
14. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Symptomatische interstitiële longziekte (ILD), voorgeschiedenis van ILD, of een longziekte die de detectie en behandeling van nieuwe immuungerelateerde longtoxiciteit kan verstoren.
16. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
17. Psychiatrische stoornissen of verslavingsstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
18. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) binnen 14 dagen, ofwel een ander immunosuppressivum binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en doses van bijniervervangende steroïden (≤ 10 mg prednison-equivalent per dag) zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.
19. Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen of immunosuppressiva).
20. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven.
21. Ongecontroleerde infectie met HIV. Patiënten die een stabiele, zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading en normale CD4-aantallen (Cluster of Differentiation 4) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de ICF. Serologisch testen op HIV tijdens de screening moet naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd op basis van de risicofactoren van de individuele patiënt.
22. Bekend als positief voor hepatitis B (HBV) oppervlakteantigeen, of enige andere positieve test voor HBV die wijst op een acute of chronische infectie. Patiënten die anti-HBV-therapie ondergaan of hebben gekregen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de ICF niet-detecteerbaar HBV-DNA hebben. Serologisch testen op HBV bij screening moet naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd op basis van de risicofactoren van de individuele patiënt.
23. Bekende actieve hepatitis C (HCV), zoals bepaald door positieve serologie en bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die een antiretrovirale therapie ondergaan of hebben gekregen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij via PCR ten minste zes maanden vóór de ondertekening van de ICF virusvrij zijn. Serologisch testen op HCV bij screening moet naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd op basis van de risicofactoren van de individuele patiënt.
24. Afhankelijkheid van totale parenterale voeding.
25. Patiënten met gelijktijdige diarree > graad 1 op het moment van deelname, ondanks optimale behandeling met standaard pancreasenzymen.
26. Bekende actieve of latente tuberculose (testen bij screening niet vereist).
27. Elke omstandigheid die naar de mening van de hoofdonderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen belemmeren.
28. Onwil of onvermogen om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol.
29. Geschiedenis van coronaire bypass-transplantatie.
30. Patiënten die warfarine of digoxine krijgen.
31. Aanwezigheid van veranderingen in het netvlies of gezichtsveld van welke etiologie dan ook. Let op: Een oftalmologisch onderzoek dat moet worden uitgevoerd binnen de 3 weken na het starten van Chloroquine (C1/D1) omvat: de best gecorrigeerde gezichtsscherpte op afstand (BCVA), een geautomatiseerd visueel drempelveld (VF) van de centrale 10 graden (met hertesten als er een afwijking wordt opgemerkt) en optische coherentietomografie in het spectrale domein (SD-OCT). Al deze parameters moeten binnen de normale parameters vallen.
32. Bekende overgevoeligheid voor 4-aminochinolineverbindingen (chloroquine, hydroxychloroquine en amodiaquine).
33. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-tekort.
34. Voorgeschiedenis van astma, urticaria of andere allergische reacties na inname van aspirine of andere NSAID's.
35. Patiënten bij wie allergische reacties op sulfonamiden zijn vertoond.