Le sette prove: sfruttare la risposta proteica spiegata

Criterio di inclusione:

1. Accettare volontariamente di partecipare fornendo il consenso informato firmato, datato e scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. ≥ 18 anni di età.
3. Diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Appendice A).
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Malattia misurabile sull'imaging di base secondo i criteri RECIST 1.1.
7. < Neuropatia periferica preesistente di grado 2 secondo NCI CTCAE, versione 5.0.

8. Stato di coagulazione accettabile come indicato da un rapporto internazionale normalizzato (INR)

   • 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN), ad eccezione dei pazienti in terapia anticoagulante che possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore.

9. Funzione organica adeguata definita come i seguenti valori di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio, tranne dove indicato di seguito:

   1. Neutrofili > 1500/μL (stabili senza alcun fattore di crescita entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio).
   2. Piastrine > 100 × 103/μL (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita nelle 2 settimane precedenti la prima dose dei farmaci in studio).
   3. Emoglobina > 9,0 g/dL (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita nelle 2 settimane precedenti la prima dose dei farmaci in studio).
   4. Creatinina < 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 45 ml/min (misurata o calcolata secondo gli standard istituzionali).
   5. Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) < 3,0 × ULN.
   6. Bilirubina totale < 1,25 × ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 × ULN).
   7. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL (deve essere confermato entro 3 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio).

10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo allo screening (entro 72 ore dalla prima dose dei farmaci in studio).

    Le WOCBP devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco(i) in studio. La contraccezione altamente efficace è definita nell'Appendice B, Guida alla contraccezione, o come previsto nelle linee guida nazionali o locali. Il potenziale non fertile è definito come:

    1. ≥ 50 anni di età e non ha avuto mestruazioni da più di 1 anno.
    2. Amenorroica da ≥ 2 anni senza isterectomia e/o ovariectomia bilaterale e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale previa valutazione pre-studio (screening).
    3. Lo stato è post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura tubarica bilaterale.
11. I pazienti di sesso maschile con una/e partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante tutto lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco/i in studio. I maschi con partner incinte devono accettare di usare il preservativo; non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner incinta.
12. Disponibili e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente radioterapia, intervento chirurgico, chemioterapia o terapia sperimentale per il trattamento della malattia metastatica. Sono consentiti trattamenti precedenti in ambito adiuvante con gemcitabina e/o 5-fluorouracile (5-FU) o gemcitabina somministrata come sensibilizzante alle radiazioni, a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dal completamento dell'ultima dose e dallo sviluppo di malattia metastatica e che non siano persistenti sono presenti tossicità.
2. Storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
3. Tumori maligni concomitanti (presenti durante lo screening) che richiedono trattamento o storia di precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti la prima dose dei farmaci in studio (vale a dire, i pazienti con una storia di precedenti tumori maligni sono idonei se il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della prima dose dei farmaci in studio e il paziente non ha evidenza di malattia). Sono ammissibili anche i pazienti con anamnesi di cancro cutaneo a cellule basali/squamose in stadio iniziale o di tumori non invasivi o in situ che sono stati sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento.
4. QTc derivato dalla formula di Fridericia (QTcf) > 450 ms sull'elettrocardiogramma (ECG)
5. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ III) o grave aritmia cardiaca non controllata che richiede farmaci. I pazienti con anamnesi di procedura di bypass coronarico non sono idonei.
6. Infezioni attive e non controllate che richiedono un trattamento antinfettivo sistemico per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato (ICF).
8. Precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario.
9. Ascite refrattaria definita come la necessità di 2 o più paracentesi terapeutiche nelle ultime 4 settimane o ≥ 4 negli ultimi 90 giorni o ≥ 1 volta nelle ultime 2 settimane prima della firma dell'ICF o che richiedono diuretici destinati al trattamento dell'ascite entro 2 settimane dalla firma dell'ICF ICF.
10. Ostruzione intestinale parziale o completa negli ultimi 3 mesi prima della firma dell'ICF, segni/sintomi di ostruzione intestinale o evidenza radiologica nota di ostruzione imminente.

11. Disturbi gastrointestinali (GI) clinicamente significativi tra cui:

    1. Perforazione gastrointestinale o ulcerazioni non cicatrizzate < 6 mesi prima della firma dell'ICF. I pazienti devono avere prove documentate (ad esempio, endoscopia superiore, colonscopia) di un'area completamente guarita di precedente perforazione o ulcerazione.
    2. Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo < 3 mesi prima della firma del consenso informato.
    3. Storia di malattia di Crohn attiva o colite ulcerosa.
12. Precedente infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattie gravi/critiche prima della prima dose dei farmaci in studio.
13. Vaccino SARS-CoV-2 < 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
14. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
15. Malattia polmonare interstiziale sintomatica (ILD), storia di ILD o qualsiasi malattia polmonare che possa interferire con il rilevamento e la gestione di nuove tossicità polmonari immuno-correlate.
16. Storia del trapianto d'organo allogenico.
17. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
18. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) entro 14 giorni o con un altro farmaco immunosoppressore entro 30 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenalici (≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
19. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni prima della prima dose dei farmaci in studio (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori).
20. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
21. Infezione incontrollata da HIV. Pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva stabile (terapia (HAART) con carica virale non rilevabile e conta CD4 normale (cluster di differenziazione 4) per almeno 6 mesi prima di firmare l'ICF. I test sierologici per l'HIV allo screening devono essere eseguiti a discrezione dello sperimentatore in base ai fattori di rischio del singolo paziente.
22. Noto per essere positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBV) o qualsiasi altro test positivo per l'HBV che indica un'infezione acuta o cronica. I pazienti che sono o hanno ricevuto una terapia anti-HBV sono idonei, a condizione che abbiano DNA dell'HBV non rilevabile per almeno 6 mesi prima della firma dell'ICF. I test sierologici per l'HBV allo screening devono essere eseguiti a discrezione dello sperimentatore in base ai fattori di rischio del singolo paziente.
23. Epatite C attiva nota (HCV) determinata mediante sierologia positiva e confermata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti in terapia o che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale sono idonei a condizione che siano esenti da virus mediante PCR per almeno 6 mesi prima di firmare l'ICF. I test sierologici per l'HCV allo screening devono essere eseguiti a discrezione dello sperimentatore in base ai fattori di rischio del singolo paziente.
24. Dipendenza dalla nutrizione parenterale totale.
25. Pazienti con diarrea concomitante > grado 1 al momento dell'arruolamento nonostante il trattamento ottimale con enzimi pancreatici standard di cura.
26. Tubercolosi attiva o latente nota (test allo screening non richiesto).
27. Qualsiasi condizione, a giudizio dello sperimentatore principale, che potrebbe interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio.
28. Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure richieste nel presente protocollo.
29. Anamnesi di bypass aortocoronarico.
30. Pazienti in trattamento con warfarin o digossina.
31. Presenza di alterazioni della retina o del campo visivo di qualsiasi eziologia. Nota: un esame oftalmologico da eseguire entro 3 settimane dall'inizio della clorochina (C1/D1) per includere: la migliore acuità visiva a distanza corretta (BCVA), una soglia automatica del campo visivo (VF) dei 10 gradi centrali (con ripetizione del test se si nota un'anomalia) e tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD-OCT). Tutti questi parametri dovrebbero rientrare nei parametri normali.
32. Ipersensibilità nota ai composti 4-amminochinolina (clorochina, idrossiclorochina e amodiachina).
33. Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
34. Storia di asma, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di aspirina o altri FANS.
35. Pazienti che hanno dimostrato reazioni di tipo allergico ai sulfamidici.