Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

PH 1 biomarkørstudie av Nivolumab og Ipilimumab og Nivolumab i kombinasjon med Ipilimumab ved avansert melanom (PD-1)

19. april 2024 oppdatert av: Bristol-Myers Squibb

En utforskende studie av de biologiske effektene av Nivolumab og Ipilimumab monoterapi og Nivolumab i kombinasjon med Ipilimumab-behandling hos personer med avansert melanom (uopererbart eller metastatisk)

Hensikten med denne studien er å evaluere farmakodynamiske endringer av Nivolumab og Nivolumab i kombinasjon med Ipilimumab-behandling på biomarkørene målt i perifert blod og tumorvev hos personer med avansert melanom (ikke-opererbart eller avansert)

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Tildeling:

Del 1 og 2: Enarmsstudie

Del 3 og 4: Randomisert kontrollert forsøk

Intervensjonsmodell:

Del 1 og 2: Enkeltgruppe: Enarmsstudie

Del 3 og 4: Parallell: Deltakerne blir tildelt en av to eller flere grupper parallelt i løpet av studiet

Minimumsalder:

Del 1: 18

Del 2, 3 og 4: 16

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

170

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095
        • UCLA
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60637-1443
        • University of Chicago
    • Maryland
      • Lutherville, Maryland, Forente stater, 21093
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC)
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forente stater, 97213
        • Providence Portland Medical Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
        • Vanderbilt-Ingram Cancer Ctr
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Forente stater, 22908
        • University of Virginia
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98109
        • University of Washington - Seattle Cancer Care Alliance
  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland, 1066 CX
        • Local Institution - 0016
  • Spania
      • Pamplona, Spania, 31192
        • Local Institution - 0008

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

For mer informasjon om deltakelse i BMS kliniske studier, vennligst besøk www.BMSStudyConnect.com

Del 1:

Inklusjonskriterier:

  • Menn og kvinner >18 år
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status = 0 til 1
  • Pasienter med ikke-opererbart stadium III eller IV melanom som enten er refraktære eller intolerante overfor, eller har nektet standardbehandling for behandling av metastatisk melanom
  • Pasienten må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på avansert melanom
  • Forsøkspersonene må ha minst én målbar lesjon ved baseline ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1-kriterier
  • Forsøkspersonene må ha minst 1 tumorsted som kan biopsieres ved akseptabel klinisk risiko og må samtykke til før- og etterbehandlingsbiopsier

Ekskluderingskriterier:

  • Aktive eller progredierende hjernemetastaser
  • Andre samtidige maligniteter (med noen unntak per protokoll)
  • Aktiv eller historie med autoimmun sykdom
  • Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) 1&2 eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
  • Historie om hepatitt
  • Tidligere terapi med et hvilket som helst antistoff/legemiddel som retter seg mot T-celle-koregulatoriske proteiner, inkludert, men ikke begrenset til, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, og anti-CD40 antistoffer. Imidlertid må halvparten av pasientene ha utviklet seg med anticytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (anti-CTLA4) monoklonalt antistoffbehandling

Del 2, 3 og 4:

Inklusjonskriterier

  • Menn og kvinner >16 år
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status = 0 til 1
  • Pasienter med ikke-opererbart stadium III eller IV melanom som enten er refraktære eller intolerante overfor, eller har nektet standardbehandling for behandling av metastatisk melanom
  • Forsøkspersoner må aldri få anti-CTLA4-behandling
  • Forsøkspersonene må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på avansert melanom
  • Forsøkspersonene må ha minst to målbare lesjoner ved baseline ved CT eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriteriene
  • Forsøkspersonene må ha minst 1 tumorsted som kan biopsieres ved akseptabel klinisk risiko og må samtykke til før- og etterbehandlingsbiopsier
  • Forsøkspersonene i del 4 må ha hjernemetastaser

Eksklusjonskriterier

  • Aktive eller progredierende hjernemetastaser (unntatt del 4-emner)
  • Andre samtidige maligniteter (med noen unntak per protokoll)
  • Aktiv eller historie med autoimmun sykdom
  • Positiv test for HIV 1&2 eller kjent AIDS
  • Historie om hepatitt
  • Tidligere terapi med et hvilket som helst antistoff/legemiddel som retter seg mot T-celle-koregulatoriske proteiner, inkludert, men ikke begrenset til, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, og anti-CD40 antistoffer

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Grunnvitenskap
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Del 1-Kohort 1 og 2: Nivolumab
Nivolumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​annenhver uke, opptil 2 år avhengig av respons
Biologisk: Nivolumab
Andre navn:
  • BMS-936558 (MDX1106)
Eksperimentell: Del 2-Arm A: Nivolumab + Ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg kombinert med Ipilimumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​og deretter Nivolumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​som spesifisert
Legemiddel: Ipilimumab
Andre navn:
  • Yervoy
  • BMS734016
Biologisk: Nivolumab
Andre navn:
  • BMS-936558 (MDX1106)
Eksperimentell: Del 3-Arm A: Nivolumab + Ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg kombinert med Ipilimumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​og deretter Nivolumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​som spesifisert
Legemiddel: Ipilimumab
Andre navn:
  • Yervoy
  • BMS734016
Biologisk: Nivolumab
Andre navn:
  • BMS-936558 (MDX1106)
Eksperimentell: Del 3-Arm B: Nivolumab
Nivolumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​som spesifisert
Biologisk: Nivolumab
Andre navn:
  • BMS-936558 (MDX1106)
Eksperimentell: Del 4-Arm D: Nivolumab + Ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg kombinert med Ipilimumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​og deretter Nivolumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​som spesifisert
Legemiddel: Ipilimumab
Andre navn:
  • Yervoy
  • BMS734016
Biologisk: Nivolumab
Andre navn:
  • BMS-936558 (MDX1106)
Eksperimentell: Del 4-Arm E: Nivolumab
Nivolumab 3 mg/kg oppløsning intravenøst ​​som spesifisert
Biologisk: Nivolumab
Andre navn:
  • BMS-936558 (MDX1106)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Median endring fra baseline til uke 7, av interferon (IFN) og interferon gamma (IFN-gamma) induserbare faktorer
Tidsramme: Fra siste ikke-manglende verdi før første dose til uke 7 dag 1
Grunnlinje- og etterbehandlingsmodulering av serumnivåer av kjemokiner, cytokiner og andre immunmediatorer ble vurdert ved hjelp av teknikker som inkluderte ELISA eller andre multipleksbaserte analysemetoder. Primæranalyse inkluderte IFN-gamma og IFN-gamma-induserbare faktorer, inkludert kjemokin [C-X-C motiv] ligand 9 (CXCL9) og CXCL10
Fra siste ikke-manglende verdi før første dose til uke 7 dag 1
Tumorinfiltrerende lymfocytter (TILs) målt ved medianer i prosent positiv CD8 og positiv CD4 ved baseline og biopsi under behandling, begge ved bruk av Mosaic Singleplex IHC-analysen
Tidsramme: Fra siste ikke-manglende verdi før første dose til uke 4 dag 1
Undersøkte biomarkører var prosent positiv CD8 og prosent positiv CD4, begge ved bruk av Mosaic Singleplex IHC-analysen. Analyser presenteres med medianene ved baseline og under behandling, i stedet for medianendringen fordi baseline-verdiene var forskjellige på tvers av gruppene. Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien på eller før den første dosen av studieterapien. Det ble også tatt biopsier ved behandling.
Fra siste ikke-manglende verdi før første dose til uke 4 dag 1

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall laboratorieavvik i spesifikke levertester
Tidsramme: 101-120 dager etter siste dose.
Unormaliteter i leverparametere som ble målt inkluderte de i aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og total bilirubin, med hensyn til øvre normalgrense (ULN)
101-120 dager etter siste dose.
Antall laboratorieavvik i spesifikke skjoldbruskkjerteltester
Tidsramme: 101-120 dager etter siste dose.
Abnormiteter i målte skjoldbruskkjertelparametere inkluderte de i nivåer av thyreoideastimulerende hormon (TSH) med hensyn til øvre normalgrense (ULN) og nedre normalgrense (LLN)
101-120 dager etter siste dose.
Immunogenisitet av Nivolumab og Nivolumab i kombinasjon med Ipilimumab målt ved antall positive deltakere i serumantistoff (ADA) og antall nøytraliserende ADA-positive deltakere
Tidsramme: Opp til oppfølgingsbesøk 2 (101-120 dager siden siste behandling)
Tidsramme: Del 1: Dag 1, dag 15, dag 43 i syklus 1, dag 1 i syklus 2, dag 15 i syklus 3, hver 16. uke etter syklus 3 opp til 2 år, oppfølgingsbesøk 1 (40-60 dager etter siste behandling), og oppfølgingsbesøk 2 (101-120 dager siden siste behandling) Del 2, 3 og 4: Uke 1, 3, 4, 7, 9, 10, 13, 25, 53, 79, 95 oppfølgingsbesøk 1 (40-60 dager etter siste behandling), og oppfølgingsbesøk 2 (101-120 dager siden siste behandling)
Opp til oppfølgingsbesøk 2 (101-120 dager siden siste behandling)
Hyppighet av uønskede hendelser eller død
Tidsramme: Inkluderer hendelser rapportert mellom første dose og opptil 100 dager etter siste dose med studiemedisin (opptil ca. 73 måneder).
Vurderingen av sikkerhet var basert på frekvensen av dødsfall og uønskede hendelser (AE). AE ble gradert for alvorlighetsgrad i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0.
Inkluderer hendelser rapportert mellom første dose og opptil 100 dager etter siste dose med studiemedisin (opptil ca. 73 måneder).
Hyppighet av bivirkninger som fører til seponering av studiemedisin og SAE
Tidsramme: Fra registrering til 100 dager etter siste dosedato (opptil ca. 73 måneder)
Vurderingen av sikkerhet var basert på hyppigheten av alvorlige bivirkninger (SAE) og bivirkninger (AE) som førte til seponering av studiemedikamentet. AE ble gradert for alvorlighetsgrad i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0.
Fra registrering til 100 dager etter siste dosedato (opptil ca. 73 måneder)
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Omtrent hver 8. uke frem til sykdomsprogresjon og i oppfølging hvis ingen progresjon (opptil ca. 73 måneder)
Den objektive responsraten (ORR) ble definert som prosentandelen av deltakere med en best total respons (BOR) av en komplett respons (CR) eller delvis respons (PR) delt på antall randomiserte deltakere i populasjonen av interesse. BOR ble definert som deltakerens beste responsbetegnelse, over studien som helhet, registrert mellom datoen for første studielegemiddeladministrasjon og datoen for objektivt dokumentert progresjon per RECIST 1.1, med påfølgende bekreftelse, eller dato for påfølgende anti-kreftbehandling , avhengig av hva som skjedde først i studien.
Omtrent hver 8. uke frem til sykdomsprogresjon og i oppfølging hvis ingen progresjon (opptil ca. 73 måneder)
Median varighet av respons (mDOR)
Tidsramme: Fra dato for første dokumenterte objektive respons til dato for sykdomsprogresjon eller død, opptil ca. 27 måneder
Median varighet av respons (mDOR) ble beregnet for forsøkspersoner med BOR av CR eller PR bare, og er definert som tiden mellom datoen for første dokumenterte objektive respons og datoen for første påfølgende sykdomsprogresjon eller død, avhengig av hva som inntraff først, hvis død skjedde innen 100 dager etter siste dose med studiemedisin.
Fra dato for første dokumenterte objektive respons til dato for sykdomsprogresjon eller død, opptil ca. 27 måneder
Median tid til respons (mTTR)
Tidsramme: Fra den første doseringsdatoen til datoen for den første dokumenterte objektive responsen, opptil ca. 15 måneder
Median tid til respons (mTTR) for en deltaker med en BOR på CR eller PR er definert som tiden fra første doseringsdato til datoen for første dokumenterte objektive respons (CR eller PR).
Fra den første doseringsdatoen til datoen for den første dokumenterte objektive responsen, opptil ca. 15 måneder
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra første dose med studiemedisin til dato for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, opptil ca. 29 måneder
Progresjonsfri overlevelse (PFS) for en deltaker ble definert som tiden fra datoen for første dose med studiemedisin til datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først, hvis døden inntraff innen 100 dager etter siste dose med studiemedisin.
Fra første dose med studiemedisin til dato for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, opptil ca. 29 måneder
Objektiv responsrate (ORR) etter PD-L1-uttrykk
Tidsramme: Omtrent hver 8. uke frem til sykdomsprogresjon og i oppfølging hvis ingen progresjon (opptil ca. 73 måneder)
For immunhistokjemi (IHC) målinger, for å utforske PD-L1-ekspresjonen som en potensiell prediktiv markør for klinisk aktivitet, ble PD-L1-ekspresjonsstatus avledet fra prosent av tumorceller som viste celleoverflatefarging for PD-L1 ved baseline og/eller i arkivert biopsiprøver ved bruk av verifiserte og/eller validerte analyser. I tilfellet med flere prøver, vil et individ bli identifisert som PD-L1-ekspresjonsnivåer >= x%, der x% kan være 10%, 5% og/eller 1% i hvilken som helst av grunnlinjen og/eller arkiverte prøvene. Sammenhengen mellom PD-L1-ekspresjonsstatus og/eller nivå og kliniske effektmål ble vurdert. Den objektive responsraten (ORR) ble definert som antall forsøkspersoner med en best samlet respons (BOR) av en fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) delt på antall randomiserte forsøkspersoner i populasjonen av interesse (all respons) -vurderbare deltakere).
Omtrent hver 8. uke frem til sykdomsprogresjon og i oppfølging hvis ingen progresjon (opptil ca. 73 måneder)
Varighet av respons (DOR) ved PD-L1 uttrykk
Tidsramme: Fra datoen for første dokumenterte objektive respons og datoen for første påfølgende sykdomsprogresjon eller død, avhengig av hva som inntraff først, opptil ca. 73 måneder
For immunhistokjemi (IHC) målinger, for å utforske PD-L1-ekspresjonen som en potensiell prediktiv markør for klinisk aktivitet, ble PD-L1-ekspresjonsstatus avledet fra prosent av tumorceller som viste celleoverflatefarging for PD-L1 ved baseline og/eller i arkivert biopsiprøver ved bruk av verifiserte og/eller validerte analyser. I tilfellet med flere prøver, vil et individ bli identifisert som PD-L1-ekspresjonsnivåer >= x%, der x% kan være 10%, 5% og/eller 1% i hvilken som helst av grunnlinjen og/eller arkiverte prøvene. Median varighet av respons (mDOR) ble beregnet for alle responsevaluerbare deltakere med den beste totale responsen på kun CR eller PR, og er definert som tiden mellom datoen for første dokumenterte objektive respons og datoen for første påfølgende sykdomsprogresjon eller død, avhengig av hva som inntraff først, hvis døden inntraff innen 100 dager etter siste dose med studiemedisin.
Fra datoen for første dokumenterte objektive respons og datoen for første påfølgende sykdomsprogresjon eller død, avhengig av hva som inntraff først, opptil ca. 73 måneder
Progresjonsfri overlevelse (PFS) ved PD-L1-uttrykk
Tidsramme: Fra første dose med studiemedisin til dato for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, opptil ca. 29 måneder
For immunhistokjemi (IHC) målinger, for å utforske PD-L1-ekspresjonen som en potensiell prediktiv markør for klinisk aktivitet, ble PD-L1-ekspresjonsstatus avledet fra prosent av tumorceller som viste celleoverflatefarging for PD-L1 ved baseline og/eller i arkivert biopsiprøver ved bruk av verifiserte og/eller validerte analyser. I tilfellet med flere prøver, vil et individ bli identifisert som PD-L1-ekspresjonsnivåer >= x%, der x% kan være 10%, 5% og/eller 1% i hvilken som helst av grunnlinjen og/eller arkiverte prøvene. Sammenhengen mellom PD-L1-ekspresjonsstatus og/eller nivå og kliniske effektmål ble vurdert. Progresjonsfri overlevelsesrate (PFSR) for et forsøksperson ble definert som tiden fra datoen for første dose med studiemedisin til datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først, hvis døden inntraff innen 100 dager etter siste dose med studiemedisin.
Fra første dose med studiemedisin til dato for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, opptil ca. 29 måneder
Total overlevelsesrate (OSR)
Tidsramme: Fra første dose studiemedisin til dødsdato uansett årsak, opptil ca. 73 måneder
Prosentandelen av deltakere som overlever til tid t, der t er en spesifikk tidsperiode, f.eks. 12 måneder, som ble bestemt av tilgjengelige data for endelig analyse og ble dokumentert i DPP. Prosentandelen ble beregnet etter produktgrensemetoden (Kaplan-Meier-estimat), som tar hensyn til sensurerte data. Den totale overlevelsesraten (OSR) for en deltaker ble definert som tiden fra datoen for første dose med studiemedisin til datoen for død uansett årsak. En deltaker som ikke hadde dødd ble sensurert ved siste kjente dato i live.
Fra første dose studiemedisin til dødsdato uansett årsak, opptil ca. 73 måneder
Prosent sannsynlighet for progresjonsfri overlevelsesrate (PFSR)
Tidsramme: Fra første dose opp til de angitte tidspunktene på 3, 6, 9, 12 og 24 måneder

Progresjonsfri overlevelsesrate (PFSR) er definert som sannsynligheten for at en deltaker forblir progresjonsfri eller overlever til tid t, der t er lik de angitte tidspunktene. Denne sannsynligheten vil bli beregnet etter produktgrensemetoden (Kaplan-Meier estimater) som tar hensyn til sensurerte data.

Medianer og 95 % konfidensintervall estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Hvis det er utilstrekkelig antall hendelser, kan ikke median- og konfidensintervall beregnes.
Fra første dose opp til de angitte tidspunktene på 3, 6, 9, 12 og 24 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Bristol-Myers Squibb

Etterforskere

  • Studieleder: Bristol-Myers Squibb, Bristol-Myers Squibb

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

27. september 2012

Primær fullføring (Faktiske)

12. september 2017

Studiet fullført (Faktiske)

25. oktober 2018

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

14. juni 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

15. juni 2012

Først lagt ut (Antatt)

18. juni 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

23. april 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

19. april 2024

Sist bekreftet

1. april 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CA209-038
  • 2012-001840-23 (EudraCT-nummer)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Metastatisk melanom

Kliniske studier på Ipilimumab

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Hong Kong

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere