En studie av BBI608 i kombinasjon med sorafenib, eller BBI503 i kombinasjon med sorafenib hos voksne pasienter med hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier

1. Signert skriftlig informert samtykke må innhentes og dokumenteres i henhold til International Conference on Harmonization (ICH) og lokale regulatoriske krav

2. Histologisk eller cytologisk bekreftet hepatocellulært karsinom som er metastatisk, ikke-opererbart eller tilbakevendende.

   1. Pasienter skal ikke være kandidater for kurativ reseksjon
   2. Pasienter som har tilbakevendende sykdom etter å ha hatt en eller flere tidligere reseksjoner kan være aktuelle, forutsatt at de ikke er kandidater for videre kurativ reseksjon.
   3. Pasienter som har tilbakevendende hepatocellulært karsinom etter levertransplantasjon er ekskludert med mindre følgende kriterier er oppfylt:

   Jeg. Transplantasjon ble utført minst 6 måneder før tilbakefall av HCC. ii. Pasienter er på stabil immunsuppressiv terapi uten klinisk bevis på avstøtning.

   iii. Får ≤ 2,5 mg everolimus daglig. d. Pasienter med kjent HIV-infeksjon er ekskludert. e. Pasienter med hepatitt B er kvalifisert forutsatt at det ikke er noen aktiv viral replikasjon. Pasienter med hepatitt C som ikke er på interferon er kvalifisert.

3. Pasienter som har en diagnose av hepatocellulært karsinom laget gjennom radiologisk avbildning kan være kvalifisert, forutsatt at de oppfyller kriteriene i henhold til American Association for the Study of Liver Disease, AASLD (Bruix og Sherman, 2005; Bruix og Sherman, 2011)
4. Pasienter må være kandidater for sorafenib

5. Må ikke ha hatt noen tidligere systemisk anti-kreftbehandling, selv om tidligere lokoregional terapi er tillatt:

   en. Forhåndsbehandling med noen av følgende er tillatt: transarteriell embolisering, transarteriell kjemo-embolisering, perkutan etanolinjeksjon, radioembolisering, radiofrekvensablasjon eller andre ablasjonsteknikker.

6. Må være Child-Pugh klasse A

   en. Pasienter med ukontrollert massiv ascites eller tilstedeværelse av hepatisk encefalopati er ekskludert

7. Må ha total serumbilirubin ≤ 3 mg/dl
8. ≥ 18 år
9. Målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
11. Mannlige eller kvinnelige pasienter med barneproduserende potensial må godta å bruke prevensjon eller unngå graviditetstiltak under studien og i 30 dager etter siste BBI608- eller BBI503-dose
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest
13. Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 5,0 ganger øvre normalgrense (ULN)
14. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 45 ml/min/1,73 m^2 ifølge Cockcroft-Gault-estimatet.

13. Hemoglobin ≥ 8,5 mg/dl 14. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L 15. Blodplater ≥ 75 x 10^9/L 16. Forventet levealder ≥ 3 måneder

Eksklusjonskriterier

1. Tidligere behandling med sorafenib
2. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor sorafenib eller andre komponenter i sorafenib.
3. Tidligere systemisk anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller tidligere systemisk anti-kreftbehandling, inkludert tidligere behandling med systemiske midler som regorafenib, ramucirumab, pazopanib eller eksperimentelle midler som brivanib.
4. Har hatt en kirurgisk prosedyre som krever generell anestesi eller sykehusinnleggelse for restitusjon mindre enn 4 uker før påbegynt protokollbehandling.

5. Har hatt en lokoregional prosedyre for behandling av hepatocellulært karsinom (som en perkutan, transarteriell eller radioablativ prosedyre) mindre enn 4 uker før protokollbehandlingen startet. Protokollbehandling kan starte minst 4 uker etter en slik prosedyre forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

   1. Det er progresjon av sykdom dokumentert av RECIST 1.1
   2. Alle uønskede hendelser fra prosedyren er løst eller har blitt ansett som irreversible og pasienten oppfyller inklusjonskriteriene.
6. Alle kjente symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser som krever økning av steroiddosen innen 2 uker før studiestart. Pasienter med behandlede hjernemetastaser må være stabile i 4 uker etter fullført behandling. Pasienter må ikke ha noen kliniske symptomer fra hjernemetastaser og må enten være av med steroider eller på en stabil dose steroider i minst 2 uker før protokollregistrering. Pasienter med kjente leptomeningeale metastaser er ekskludert, selv om de er behandlet.
7. Gravid eller ammende
8. Betydelige gastrointestinale lidelser (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, omfattende reseksjon av mage og tynntarm) slik at, etter den behandlende etterforskerens oppfatning, kan absorpsjon av orale medisiner bli svekket.
9. Kan ikke eller vil ikke svelge BBI608, BBI503 eller sorafenib kapsler eller tabletter
10. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon, klinisk signifikante ikke-helende eller helbredende sår, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, betydelig lungesykdom (pustebesvær i hvile eller mild anstrengelse) ), eller ukontrollert infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav (f.eks. ingen pålitelig transport).
11. Personer med en historie med annen primær kreft, med unntak av: a) kurativt resekert ikke-melanom hudkreft; b) kurativt behandlet cervical carcinoma in situ; eller c) annen primær solid svulst uten kjent aktiv sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, ikke vil påvirke pasientresultatet ved gjeldende hepatocellulær karsinomdiagnose.
12. Unormale EKG som er klinisk signifikante som QT-forlengelse (QTc > 480 msek), klinisk signifikant hjerteforstørrelse eller hypertrofi, ny grenblokk eller tegn på aktiv iskemi. Pasienter med tegn på tidligere infarkt som er New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse II, III eller IV er ekskludert, det samme er pasienter med markerte arytmier som Wolff Parkinson White-mønster eller fullstendig atrioventrikulær (AV) dissosiasjon.