En undersøgelse af BBI608 i kombination med sorafenib eller BBI503 i kombination med sorafenib hos voksne patienter med hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke skal indhentes og dokumenteres i henhold til International Conference on Harmonization (ICH) og lokale regulatoriske krav

2. Histologisk eller cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom, der er metastatisk, ikke-operabelt eller tilbagevendende.

   1. Patienter må ikke være kandidater til kurativ resektion
   2. Patienter, der har tilbagevendende sygdom efter at have haft en eller flere tidligere resektioner, kan komme i betragtning, forudsat at de ikke er kandidater til yderligere kurativ resektion.
   3. Patienter, der har tilbagevendende hepatocellulært karcinom efter levertransplantation, er udelukket, medmindre følgende kriterier er opfyldt:

   jeg. Transplantation blev udført mindst 6 måneder før tilbagefald af HCC. ii. Patienterne er i stabil immunsuppressiv behandling uden kliniske tegn på afstødning.

   iii. Får ≤ 2,5 mg everolimus dagligt. d. Patienter med kendt HIV-infektion er udelukket. e. Patienter med hepatitis B er kvalificerede, forudsat at der ikke er nogen aktiv viral replikation. Patienter med hepatitis C, som ikke er på interferon, er berettigede.

3. Patienter, der har en diagnose af hepatocellulært karcinom stillet gennem røntgenologisk billeddannelse, kan være berettigede, forudsat at de opfylder kriterierne ifølge American Association for the Study of Liver Disease, AASLD (Bruix og Sherman, 2005; Bruix og Sherman, 2011)
4. Patienter skal være kandidater til sorafenib

5. Må ikke have haft nogen tidligere systemisk anti-kræftbehandling, selvom tidligere lokoregional terapi er tilladt:

   en. Forudgående behandling med et af følgende er tilladt: transarteriel embolisering, transarteriel kemo-embolisering, perkutan ethanolinjektion, radioembolisering, radiofrekvensablation eller andre ablationsteknikker.

6. Skal være Child-Pugh klasse A

   en. Patienter med ukontrolleret massiv ascites eller tilstedeværelse af hepatisk encefalopati er udelukket

7. Skal have total serumbilirubin ≤ 3 mg/dl
8. ≥ 18 år
9. Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
11. Mandlige eller kvindelige patienter med børneproducerende potentiale skal acceptere at bruge prævention eller undgå graviditetsforanstaltninger under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste BBI608- eller BBI503-dosis
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest
13. Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 5,0x den øvre normalgrænse (ULN)
14. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 45 ml/min/1,73 m^2 ifølge Cockcroft-Gault-estimatet.

13. Hæmoglobin ≥ 8,5 mg/dl 14. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L 15. Blodplader ≥ 75 x 10^9/L 16. Forventet levetid ≥ 3 måneder

Eksklusionskriterier

1. Tidligere behandling med sorafenib
2. Patienter med kendt overfølsomhed over for sorafenib eller enhver anden komponent i sorafenib.
3. Tidligere systemisk anti-vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller en hvilken som helst tidligere systemisk anti-cancerterapi, herunder tidligere behandling med systemiske midler såsom regorafenib, ramucirumab, pazopanib eller eksperimentelle midler såsom brivanib.
4. Har haft en kirurgisk procedure, der kræver generel anæstesi eller hospitalsindlæggelse for at komme sig mindre end 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.

5. Har haft en lokoregional procedure til behandling af hepatocellulært karcinom (såsom en perkutan, transarteriel eller radioablativ procedure) mindre end 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling. Protokolbehandling kan begynde mindst 4 uger efter en sådan procedure, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

   1. Der er progression af sygdom dokumenteret af RECIST 1.1
   2. Alle uønskede hændelser fra proceduren er løst eller er blevet vurderet som irreversible, og patienten opfylder inklusionskriterierne.
6. Enhver kendt symptomatisk eller ubehandlet hjernemetastaser, der kræver en stigning af steroiddosis inden for 2 uger før start af undersøgelsen. Patienter med behandlede hjernemetastaser skal være stabile i 4 uger efter endt behandling. Patienter må ikke have nogen kliniske symptomer fra hjernemetastaser og skal enten være fri for steroider eller på en stabil dosis af steroider i mindst 2 uger før protokolregistrering. Patienter med kendte leptomeningeale metastaser er udelukket, selvom de behandles.
7. Gravid eller ammende
8. Betydelige gastrointestinale lidelser (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende mave- og tyndtarmsresektion), således at absorptionen af ​​oral medicin kan forringes efter den behandlende investigator.
9. Kan eller vil ikke sluge BBI608, BBI503 eller sorafenib kapsler eller tabletter
10. Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, betydelig lungesygdom (åndedrætsbesvær i hvile eller mild anstrengelse ), eller ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav (f.eks. ingen pålidelig transport).
11. Forsøgspersoner med en anamnese med en anden primær cancer, med undtagelse af: a) kurativt resekeret ikke-melanom hudcancer; b) kurativt behandlet cervikal carcinom in situ; eller c) anden primær solid tumor uden kendt aktiv sygdom, som efter investigator ikke vil påvirke patientresultatet i forbindelse med den aktuelle hepatocellulære carcinomdiagnose.
12. Unormale EKG'er, som er klinisk signifikante såsom QT-forlængelse (QTc > 480 msek), klinisk signifikant hjerteforstørrelse eller hypertrofi, ny bundtgrenblok eller tegn på aktiv iskæmi. Patienter med tegn på tidligere infarkt, som er New York Heart Association (NYHA) funktionelle klasse II, III eller IV, er udelukket, ligesom patienter med markante arytmier såsom Wolff Parkinson White-mønster eller fuldstændig atrioventrikulær (AV) dissociation.