Matchende relatert og urelatert donorstamcelletransplantasjon for alvorlig kombinert immunsvikt (SCID): Busulfan-basert kondisjonering med h-ATG, stråling og sirolimus

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Må ha bekreftet genetisk diagnose av SCID (gamma c- eller JAK3-mangel) ved identifisering av en mutasjon i de ansvarlige genene eller ved å demonstrere manglende påvisning av gamma c eller JAK3 i immunblodceller (som i tilfellet med pasienter som har blitt behandlet, men nå har avtagende immunitet).

• Må ha enten bevis på avtagende immunitet ved T-celleanalyse, og/eller tilstrekkelige komplikasjoner fra underliggende sykdom til å rettferdiggjøre transplantasjon som definert som oppfyller større enn eller lik 1 av følgende kliniske kriterier:

  i- Infeksjoner (ikke inkludert bløtdyr, vorter eller mukokutan candidiasis; se vii og viii nedenfor): 3 betydelige nye eller kroniske aktive infeksjoner i løpet av de 2 årene forut for evaluering for registrering, med hver infeksjon som står for ett kriterium.

Infeksjoner er definert som et objektivt tegn på infeksjon (feber >38,3 (uendelig) C [101 grader F] eller nøytrofili eller smerte/rødhet/hevelse eller røntgen/ultralyd eller typisk lesjon eller histologi eller ny alvorlig diaré eller hoste med sputumproduksjon ). I tillegg til ett eller flere av disse tegnene/symptomene på mulig infeksjon, må det også være minst ett av følgende kriterier som bevis på den behandlende legens intensjon om å behandle en betydelig infeksjon (a og b) eller objektive bevis for en spesifikk patogen som forårsaker infeksjonen (c):

1. Behandling (ikke profylakse) med systemiske antibakterielle, antifungale eller antivirale antibiotika i mer enn eller lik 14 dager; ELLER
2. Sykehusinnleggelse av enhver varighet for infeksjon; ELLER
3. Isolering av en bakterie, sopp eller virus fra biopsi, hudlesjon, blod, nesevask, bronkoskopi, cerebrospinalvæske eller avføring kan sannsynligvis være et etiologisk infeksjonsmiddel.

ii. Kronisk lungesykdom som definert av:

1. Bronkiektasi ved røntgendatatomografi; ELLER
2. Lungefunksjonstest (PFT) bevis for restriktiv eller obstruktiv sykdom som er mindre enn eller lik 60 % av forventet alder; ELLER
3. Pulsoksymetri mindre enn eller lik 94 % i romluft (hvis pasienten er for ung til å overholde ytelsen til PFT).

iii. Gastrointestinal enteropati:

1. Diaré-vannaktig avføring større enn eller lik 3 ganger per dag (av minst 3 måneders varighet som ikke er et resultat av infeksjon som definert i kriterium # i. ovenfor); ELLER
2. Endoskopisk bevis (grov og histologisk) for enteropati (endoskopi vil kun bli utført hvis medisinsk indisert); ELLER
3. Andre tegn på enteropati eller bakteriell overvekstsyndrom, inkludert minst ett av følgende: malabsorpsjon av fettløselige vitamin(er), unormal absorpsjon av D-xylose, unormal hydrogenpusteprøve, eller tegn på proteintapende enteropati (for eksempel stadig høyere eller hyppig dosering av IV-gammaglobulintilskudd som kreves for å opprettholde blodets IgG-nivå).

iv. Dårlig ernæring: Krever G-sonde eller IV-ernæringstilskudd for å opprettholde vekten eller ernæringen.

v. Auto- eller allo-immunitet: Objektive fysiske funn inkludert, men er ikke begrenset til minst ett av følgende: alopecia, alvorlig utslett, uveitt, leddsmerter med rødhet eller hevelse eller begrensning av bevegelse som ikke er et resultat av infeksjon, lupuslignende lesjoner og granulomer (ikke inkludert auto- eller alloimmun enteropati, som er kriterium iii). Der det er mulig og hensiktsmessig, vil diagnosen støttes av histopatologi eller annen diagnostisk modalitet.

vi. Unnlatelse av å vokse i høyden: mindre enn eller lik 3. persentil for alder.

vii. Hudmolluscum contagiosum ELLER vorter (dette kriteriet er oppfylt hvis molluscum består av mer enn eller lik 10 lesjoner eller det er mer enn eller lik 2 lesjoner på hver av to eller flere vidt adskilte anatomiske steder; eller det er større enn eller lik 3 vorter på forskjellige anatomiske steder samtidig; eller pasienten har både bløtdyr og vorter).

viii. Mukokutan candidiasis (kronisk oral trost eller candida øsofagitt eller candida intertriginøs infeksjon eller candida negleinfeksjon; må være kulturpositiv for å tilfredsstille dette kriteriet).

ix. Hypogammaglobulinemi: Krever regelmessig IgG-tilskudd.

• Alder 3-40 år inkludert.
• Må ha et 6/6 HLA-MRD-transplantat tilgjengelig, eller et HLA-matchet urelatert PBSC-transplantat (10/10 eller 9/10 mismatch) tilgjengelig, eller minimum 4/6 HLA-matchet navlestrengsblodprodukt tilgjengelig (hvis ledningen blodtransplantasjon er mindre enn 5,0x10(7) celler, må et ekstra passende 4/6 eller mer matchende navlestrengsblodprodukt være tilgjengelig).
• Mismatchede MUD- og navlestrengsblodtransplantasjoner må ha klasse I og II HLA-antistoffscreening, DSA bør unngås.
• Må være HIV-negativ.
• Må være i stand til å bo innen 1 times reise fra NIH de første 3 månedene etter transplantasjon og ha et familiemedlem eller annen utpekt ledsager å bo hos i perioden etter transplantasjonen.
• Må gi en varig fullmakt (DPA) for beslutninger om helsetjenester til en passende voksen slektning eller verge i samsvar med NIH-200 NIH Advance Directive for Health Care and Medical Research Participation.
• For deltakere med reproduksjonspotensiale, må samtykke i å konsekvent bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studiedeltakelsen og i minst 3 måneder etter studien.

Akseptable former for prevensjon er:

en. For kvinner:

Jeg. Kondomer, menn eller kvinner, med eller uten sæddrepende middel;

ii. Diafragma eller livmorhalshette med spermicid;

iii. Intrauterin enhet;

iv. P-piller eller -plaster, Norplant, Depo-Provera eller annen FDA-godkjent prevensjonsmetode;

v. Mann har tidligere gjennomgått en vasektomi.

b. For menn: Kondomer eller annen prevensjon med partner.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) eller tilsvarende ytelsesstatus på 3 eller mer (se retningslinjer for ECOG ytelsesstatus, tilgjengelig på https://ecog-acrin.

   org/ressurser/ecog-performance-status).

2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon
3. Transaminaser >5x øvre normalgrense basert på pasientens kliniske situasjon og etter utrederens skjønn.
4. Alkalisk fosfatase i leveren >10x øvre normalgrense basert på pasientens kliniske situasjon og etter utrederens skjønn.
5. Psykiatrisk lidelse eller mental mangel alvorlig nok til å gjøre overholdelse av BMT-behandlingen usannsynlig, og/eller gjøre informert samtykke umulig.
6. Større forventet sykdom eller organsvikt uforenlig med overlevelse fra alloPBSC, MUD eller urelatert navlestrengsblodtransplantasjon.
7. Ukontrollert anfallsforstyrrelse.
8. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kontraindiserer deltakelse i denne studien.
9. Drektige eller ammende kvinner.

INKLUDERING AV SÅRBARE DELTAKERE

Barn: Barn 3 år og eldre kan melde seg på denne studien fordi tilstanden som studeres påvirker barn og studien har utsikter til direkte fordel.

Gravide og ammende kvinner: Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av risiko forbundet med studieintervensjonen og effekten av kombinasjonen av kondisjoneringsmedisiner (h-ATG, busulfan) og bestråling av hele kroppen på det utviklende menneskelige fosteret, inkludert potensiell teratogene eller abortfremkallende effekter.

Hvis en studiedeltaker eller partner til en mannlig forsøksperson blir gravid eller mistenker at hun er gravid, bør deltakeren varsle studiepersonalet umiddelbart. En kvinnelig deltaker som blir gravid vil bli trukket fra studien som beskrevet nedenfor. Dersom en kvinnelig deltaker eller en partner til en mannlig deltaker blir gravid, vil deltakeren ha kontaktoppfølging med studieteamet for å dokumentere utfallet av svangerskapet.

Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for AE hos ammende spedbarn sekundært til moren som gjennomgår studieintervensjonen, bør amming avbrytes hvis moren vil gjennomgå studieintervensjonen.

Beslutningshemmede voksne: Voksne som ikke er i stand til å samtykke er kvalifisert for registrering i denne protokollen fordi de fortsatt har klinisk nytte av studien. Deltakeren må imidlertid ha en DPA som kan gi samtykke. På samme måte kan påmeldte deltakere som mister evnen til å gi løpende samtykke under studiedeltakelsen fortsette i studien. Risikoen og fordelene ved deltakelse for voksne som ikke kan samtykke, bør være identiske med de som er beskrevet for mindre sårbare pasienter.