Przeszczep komórek macierzystych dopasowanych pokrewnych i niespokrewnionych dawców w przypadku ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID): kondycjonowanie na bazie busulfanu z h-ATG, promieniowaniem i syrolimusem

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Musi mieć potwierdzone genetyczne rozpoznanie SCID (niedoboru gamma c lub JAK3) poprzez identyfikację mutacji w odpowiedzialnych genach lub wykazanie braku wykrycia gamma c lub JAK3 w krwinkach układu odpornościowego (jak w przypadku pacjentów, którzy byli leczeni, ale obecnie mają słabnącą odporność).

• Musi mieć dowody na słabnącą odporność na podstawie analizy limfocytów T i/lub wystarczające powikłania choroby podstawowej, aby uzasadnić poddanie się przeszczepowi określonemu jako spełnienie co najmniej 1 z następujących kryteriów klinicznych:

  i- Infekcje (z wyłączeniem mięczaków, brodawek lub kandydozy błon śluzowych i skórnych; patrz vii i viii poniżej): 3 znaczące nowe lub przewlekłe aktywne infekcje w ciągu 2 lat poprzedzających ocenę włączenia, przy czym każda infekcja odpowiada jednemu kryterium.

Infekcje są definiowane jako obiektywne oznaki infekcji (gorączka >38,3 (nieskończona) C [101 stopni F] lub neutrofilia lub ból/zaczerwienienie/obrzęk lub dowody radiologiczne/ultrasonograficzne lub typowa zmiana lub histologia lub nowa ciężka biegunka lub kaszel z odkrztuszaniem plwociny) ). Oprócz jednego lub więcej z tych objawów przedmiotowych/podmiotowych możliwej infekcji, musi również istnieć co najmniej 1 z następujących kryteriów jako dowód zamiaru lekarza prowadzącego do leczenia poważnej infekcji (aib) lub obiektywny dowód na konkretną patogen powodujący zakażenie (c):

1. Leczenie (nie profilaktyka) ogólnoustrojowymi antybiotykami przeciwbakteryjnymi, przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi przez co najmniej 14 dni; LUB
2. Hospitalizacja o dowolnym czasie trwania z powodu infekcji; LUB
3. Wyizolowanie bakterii, grzyba lub wirusa z biopsji, zmiany skórnej, krwi, popłuczyn z nosa, bronchoskopii, płynu mózgowo-rdzeniowego lub kału, które mogą być czynnikiem etiologicznym zakażenia.

II. Przewlekła choroba płuc zdefiniowana przez:

1. Rozstrzenie oskrzeli za pomocą rentgenowskiej tomografii komputerowej; LUB
2. Dowody testu czynnościowego płuc (PFT) na chorobę restrykcyjną lub obturacyjną, która jest mniejsza lub równa 60% wartości przewidywanej dla wieku; LUB
3. Pulsoksymetria mniejsza lub równa 94% w powietrzu pokojowym (jeśli pacjent jest zbyt młody, aby wykonać PFT).

iii. Enteropatia żołądkowo-jelitowa:

1. Biegunka – wodniste stolce występujące co najmniej 3 razy dziennie (trwające co najmniej 3 miesiące, które nie są wynikiem infekcji określonej w kryterium nr i. powyżej); LUB
2. Dowody endoskopowe (ogólne i histologiczne) na obecność enteropatii (endoskopia zostanie przeprowadzona tylko w przypadku wskazań medycznych); LUB
3. Inne objawy enteropatii lub zespołu nadmiernego rozrostu bakteryjnego, w tym co najmniej jedno z następujących: zaburzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, nieprawidłowe wchłanianie D-ksylozy, nieprawidłowe wodorowe testy oddechowe lub objawy enteropatii z utratą białka (np. lub częste podawanie IV suplementu gamma globuliny wymaganego do utrzymania poziomu IgG we krwi).

iv. Niewłaściwe odżywianie: Aby utrzymać wagę lub odżywianie, konieczne jest stosowanie zgłębnika G lub suplementu dożylnego.

v. Auto- lub allo-odporność: Obiektywne objawy fizyczne, w tym między innymi co najmniej jedno z następujących: łysienie, ciężkie wysypki, zapalenie błony naczyniowej oka, ból stawów z zaczerwienieniem lub obrzękiem lub ograniczeniem ruchu, które nie jest wynikiem infekcji, zmiany toczniopodobne i ziarniniaki (z wyjątkiem enteropatii auto- lub alloimmunologicznej, która jest kryterium iii). Tam, gdzie jest to możliwe i właściwe, diagnoza będzie poparta badaniem histopatologicznym lub inną metodą diagnostyczną.

wi. Brak wzrostu: mniejszy lub równy 3 percentylowi dla wieku.

VII. mięczak zakaźny skóry LUB brodawki (to kryterium jest spełnione, jeśli mięczak składa się z co najmniej 10 zmian lub występuje co najmniej 2 zmian w każdym z dwóch lub więcej oddalonych od siebie miejsc anatomicznych; lub występuje co najmniej 10 zmian chorobowych) 3 brodawki w różnych miejscach anatomicznych w tym samym czasie lub pacjent ma zarówno mięczak, jak i brodawki).

VIII. Kandydoza śluzówkowo-skórna (przewlekła pleśniawka jamy ustnej lub drożdżakowe zapalenie przełyku lub międzywyprzeniowe zakażenie drożdżakowe lub zakażenie paznokci drożdżakowe; posiew musi być dodatni, aby spełnić to kryterium).

ix. Hipogammaglobulinemia: wymaga regularnej suplementacji IgG.

• Wiek 3-40 lat włącznie.
• Musi mieć dostępny przeszczep 6/6 HLA-MRD lub dopasowany pod względem HLA niespokrewniony przeszczep PBSC (niezgodność 10/10 lub 9/10) lub dostępny co najmniej produkt z krwi pępowinowej dopasowany pod względem HLA 4/6 (jeśli przeszczep krwi ma mniej niż 5,0x10(7) komórek, musi być dostępny drugi odpowiedni produkt z krwi pępowinowej 4/6 lub większy).
• Niedopasowane przeszczepy MUD i krwi pępowinowej muszą mieć przesiewowe przeciwciała klasy I i II HLA, należy unikać DSA.
• Musi być nosicielem wirusa HIV.
• Musi być w stanie przebywać w ciągu 1 godziny podróży od NIH przez pierwsze 3 miesiące po przeszczepie i mieć członka rodziny lub innego wyznaczonego towarzysza, z którym może przebywać w okresie po przeszczepie.
• Musi przedstawić trwałe pełnomocnictwo (DPA) do podejmowania decyzji dotyczących opieki zdrowotnej odpowiedniemu dorosłemu krewnemu lub opiekunowi zgodnie z NIH-200 Dyrektywa NIH dotycząca udziału w opiece zdrowotnej i badaniach medycznych .
• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na konsekwentne stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały udział w badaniu i co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

Dopuszczalne formy antykoncepcji to:

a. Dla kobiet:

i. Prezerwatywy, męskie lub damskie, ze środkiem plemnikobójczym lub bez;

II. Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym;

iii. Urządzenie wewnątrzmaciczne;

iv. Pigułki lub plaster antykoncepcyjny, Norplant, Depo-Provera lub inna metoda antykoncepcyjna zatwierdzona przez FDA;

v. Mężczyzna przeszedł wcześniej wazektomię.

b. Dla mężczyzn: Prezerwatywy lub inna antykoncepcja z partnerem.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) lub równoważny stan sprawności wynoszący 3 lub więcej (patrz wytyczne dotyczące statusu sprawności ECOG, dostępne na stronie https://ecog-acrin.

   org/resources/ecog-performance-status).

2. Frakcja wyrzutowa lewej komory
3. Transaminazy >5x górna granica normy na podstawie sytuacji klinicznej pacjenta i według uznania badacza.
4. Wątrobowa fosfataza alkaliczna >10x górna granica normy na podstawie sytuacji klinicznej pacjenta i według uznania badacza.
5. Zaburzenie psychiczne lub upośledzenie umysłowe na tyle poważne, że stosowanie się do leczenia BMT jest mało prawdopodobne i/lub uniemożliwiające świadomą zgodę.
6. Przewidywana poważna choroba lub niewydolność narządu niekompatybilna z przeżyciem po przeszczepie alloPBSC, MUD lub niespokrewnionej krwi pępowinowej.
7. Niekontrolowane zaburzenie napadowe.
8. Każdy stan, który w opinii badacza stanowi przeciwwskazanie do udziału w tym badaniu.
9. Samice w ciąży lub karmiące.

WŁĄCZENIE WRAŻLIWYCH UCZESTNIKÓW

Dzieci: Dzieci w wieku 3 lat i starsze mogą brać udział w tym badaniu, ponieważ badane schorzenie dotyczy dzieci, a badanie daje szansę na bezpośrednie korzyści.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią: Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na ryzyko związane z interwencją w badaniu i skutkami połączenia leków kondycjonujących (h-ATG, busulfan) i napromieniowania całego ciała na rozwijający się ludzki płód, w tym potencjalne działanie teratogenne lub efekty poronne.

Jeśli uczestniczka badania lub partnerka mężczyzny zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna niezwłocznie powiadomić o tym personel badania. Uczestniczka, która zajdzie w ciążę, zostanie wycofana z badania zgodnie z poniższym opisem. Jeśli uczestniczka lub partner uczestnika płci męskiej zajdzie w ciążę, uczestniczka będzie miała kontakt z zespołem badawczym w celu udokumentowania wyniku ciąży.

Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do matki poddawanej badanej interwencji, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka ma zostać poddana badanej interwencji.

Dorośli z upośledzeniem decyzji: Dorośli, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, kwalifikują się do włączenia do tego protokołu, ponieważ nadal odnoszą korzyści kliniczne z badania. Jednak uczestnik musi mieć organ ochrony danych, który może wyrazić zgodę. Podobnie zarejestrowani uczestnicy, którzy utracą możliwość ciągłego wyrażania zgody podczas udziału w badaniu, mogą kontynuować badanie. Ryzyko i korzyści wynikające z uczestnictwa dorosłych niezdolnych do wyrażenia zgody powinny być identyczne z tymi opisanymi dla mniej wrażliwych pacjentów.