Trapianto di cellule staminali da donatore correlato e non correlato per immunodeficienza combinata grave (SCID): condizionamento a base di busulfan con h-ATG, radiazioni e Sirolimus

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Deve aver confermato la diagnosi genetica di SCID (deficit gamma c o JAK3) mediante l'identificazione di una mutazione nei geni responsabili o dimostrando l'incapacità di rilevare gamma c o JAK3 nelle cellule del sangue immunitarie (come nel caso di pazienti che sono stati trattati ma ora hanno un'immunità decrescente).

• Deve avere evidenza di diminuzione dell'immunità mediante analisi delle cellule T e/o complicazioni sufficienti dalla malattia di base per giustificare il trapianto come definito come soddisfare maggiore o uguale a 1 dei seguenti criteri clinici:

  i- Infezioni (esclusi molluschi, verruche o candidosi mucocutanea; vedere vii e viii di seguito): 3 infezioni attive nuove o croniche significative durante i 2 anni precedenti la valutazione per l'arruolamento, con ciascuna infezione che rappresentava un criterio.

Le infezioni sono definite come un segno oggettivo di infezione (febbre >38,3 (Infinita)C [101 gradi F] o neutrofilia o dolore/arrossamento/gonfiore o evidenza radiologica/ecografia o lesione o istologia tipica o nuova grave diarrea o tosse con produzione di espettorato ). Oltre a uno o più di questi segni/sintomi di possibile infezione, deve esserci anche almeno 1 dei seguenti criteri come prova dell'intenzione del medico curante di trattare un'infezione significativa (a e b) o evidenza obiettiva di una specifica patogeno che causa l'infezione (c):

1. Trattamento (non profilassi) con antibiotici sistemici antibatterici, antimicotici o antivirali per una durata maggiore o uguale a 14 giorni; O
2. Ricovero ospedaliero di qualsiasi durata per infezione; O
3. Isolamento di un batterio, fungo o virus da biopsia, lesione cutanea, sangue, lavaggio nasale, broncoscopia, liquido cerebrospinale o feci che possono essere un agente eziologico dell'infezione.

ii. Malattia polmonare cronica come definita da:

1. Bronchiectasie mediante tomografia computerizzata a raggi X; O
2. Prova di funzionalità polmonare (PFT) per malattia restrittiva o ostruttiva inferiore o uguale al 60% del previsto per età; O
3. Pulsossimetria inferiore o uguale al 94% in aria ambiente (se il paziente è troppo giovane per rispettare le prestazioni di PFT).

iii. Enteropatia gastrointestinale:

1. Diarrea-feci acquose maggiori o uguali a 3 volte al giorno (della durata di almeno 3 mesi che non siano il risultato di un'infezione come definito nel criterio n. i. sopra); O
2. Prove endoscopiche (grossolane e istologiche) per enteropatia (l'endoscopia verrà eseguita solo se indicato dal medico); O
3. Altre prove di enteropatia o sindrome da proliferazione batterica, tra cui almeno uno dei seguenti: malassorbimento di vitamine liposolubili, assorbimento anormale di D-xilosio, test respiratorio dell'idrogeno anormale o evidenza di enteropatia con perdita di proteine ​​(per esempio, o somministrazione frequente di supplementi di gammaglobuline EV necessari per mantenere il livello di IgG nel sangue).

iv. Cattiva alimentazione: richiede un supplemento di alimentazione G-tube o IV per mantenere il peso o la nutrizione.

v. Auto- o allo-immunità: riscontri fisici oggettivi inclusi ma non limitati ad almeno uno dei seguenti: alopecia, eruzioni cutanee gravi, uveite, dolore articolare con arrossamento o gonfiore o limitazione del movimento che non è il risultato di un'infezione, lesioni simil-lupus e granulomi (esclusa l'enteropatia auto- o alloimmune, che è il criterio iii). Ove possibile e appropriato, la diagnosi sarà supportata dall'istopatologia o da un'altra modalità diagnostica.

VI. Mancato accrescimento in altezza: minore o uguale al 3° percentile per età.

vii. Pelle mollusco contagioso O verruche (questo criterio è soddisfatto se il mollusco è costituito da un numero maggiore o uguale a 10 lesioni o vi sono più o meno di 2 lesioni in ciascuna delle due o più sedi anatomiche ampiamente separate; o vi sono più o meno 3 verruche in diverse sedi anatomiche contemporaneamente; oppure il paziente ha sia molluschi che verruche).

viii. Candidosi mucocutanea (mughetto orale cronico o esofagite da candida o infezione intertriginosa da candida o infezione ungueale da candida; deve essere coltura positiva per soddisfare questo criterio).

ix. Ipogammaglobulinemia: richiede un'integrazione regolare di IgG.

• Età compresa tra 3 e 40 anni.
• Deve essere disponibile un innesto HLA-MRD 6/6 o un innesto PBSC non correlato HLA compatibile (mancata corrispondenza 10/10 o 9/10) o un minimo di 4/6 di sangue cordonale HLA compatibile disponibile (se il cordone ombelicale l'innesto di sangue è inferiore a 5,0 x 10 (7) cellule, deve essere disponibile un secondo prodotto corrispondente al sangue del cordone ombelicale corrispondente a 4/6 o superiore).
• I trapianti di sangue cordonale e MUD non corrispondenti devono avere uno screening per gli anticorpi HLA di classe I e II, i DSA dovrebbero essere evitati.
• Deve essere HIV negativo.
• Deve essere in grado di rimanere entro 1 ora di viaggio dall'NIH per i primi 3 mesi dopo il trapianto e avere un familiare o un altro compagno designato con cui stare durante il periodo post-trapianto.
• Deve fornire una procura duratura (DPA) per le decisioni in materia di assistenza sanitaria a un parente o tutore adulto appropriato in conformità alla direttiva anticipata NIH-200 NIH per la partecipazione all'assistenza sanitaria e alla ricerca medica.
• Per i partecipanti con potenziale riproduttivo, devono accettare di utilizzare costantemente una contraccezione altamente efficace durante la partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi dopo lo studio.

Le forme accettabili di contraccezione sono:

un. Per le femmine:

io. Preservativi, maschili o femminili, con o senza spermicida;

ii. Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida;

iii. Dispositivo intrauterino;

iv. Pillole o cerotti contraccettivi, Norplant, Depo-Provera o altri metodi contraccettivi approvati dalla FDA;

v. Il maschio è stato precedentemente sottoposto a vasectomia.

b. Per i maschi: Preservativi o altri contraccettivi con il partner.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) o un performance status equivalente di 3 o più (vedere le linee guida sullo stato delle prestazioni ECOG, disponibili su https://ecog-acrin.

   org/resources/ecog-performance-status).

2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra
3. Transaminasi >5 volte il limite superiore della norma in base alla situazione clinica del paziente ea discrezione dello sperimentatore.
4. Fosfatasi alcalina epatica >10 volte il limite superiore del normale in base alla situazione clinica del paziente ea discrezione dello sperimentatore.
5. Disturbo psichiatrico o deficienza mentale abbastanza grave da rendere improbabile l'adesione al trattamento con TMO e/o rendere impossibile il consenso informato.
6. Grave malattia anticipata o insufficienza d'organo incompatibile con la sopravvivenza da alloPBSC, MUD o ​​trapianto di sangue cordonale non correlato.
7. Disturbo convulsivo incontrollato.
8. Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, controindica la partecipazione a questo studio.
9. Donne in gravidanza o in allattamento.

INCLUSIONE DEI PARTECIPANTI VULNERABILI

Bambini: i bambini di età pari o superiore a 3 anni possono iscriversi a questo studio perché la condizione oggetto di studio colpisce i bambini e lo studio ha la prospettiva di un beneficio diretto.

Donne in gravidanza e in allattamento: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa dei rischi associati all'intervento dello studio e degli effetti della combinazione di farmaci condizionanti (h-ATG, busulfan) e irradiazione corporea totale sul feto umano in via di sviluppo, inclusi potenziali teratogeni o effetti abortivi.

Se un partecipante allo studio o il partner di un soggetto di sesso maschile rimane incinta o sospetta di essere incinta, il partecipante deve informare immediatamente il personale dello studio. Una partecipante di sesso femminile che rimane incinta verrà ritirata dallo studio come indicato di seguito. Se una partecipante di sesso femminile o un partner di un partecipante di sesso maschile rimane incinta, il partecipante avrà un contatto di follow-up con il team di studio per documentare l'esito della gravidanza.

Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari alla madre sottoposta all'intervento dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre si sottoporrà all'intervento dello studio.

Adulti con disabilità decisionale: gli adulti che non sono in grado di acconsentire sono idonei per l'arruolamento in questo protocollo perché traggono comunque beneficio dal punto di vista clinico dallo studio. Tuttavia, il partecipante deve disporre di un DPA che possa dare il consenso. Allo stesso modo, i partecipanti iscritti che perdono la capacità di fornire il consenso in corso durante la partecipazione allo studio possono continuare nello studio. I rischi ei benefici della partecipazione per gli adulti incapaci di acconsentire dovrebbero essere identici a quelli descritti per i pazienti meno vulnerabili.