Yhteensopiva sukulaiskantasolujen siirtäminen vakavaan yhdistelmä-immuunivajaukseen (SCID): busulfaanipohjainen hoito h-ATG:llä, säteilyllä ja sirolimuusilla

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Hänellä on täytynyt vahvistaa SCID:n geneettinen diagnoosi (gamma c- tai JAK3-puutos) tunnistamalla mutaation vastuussa olevissa geeneissä tai osoittamalla, että gamma c:n tai JAK3:n havaitseminen immuuniveren soluissa (kuten potilailla, joita on hoidettu mutta nyt joilla on heikentynyt immuniteetti).

• Heillä on oltava joko näyttöä immuniteetin heikkenemisestä T-soluanalyysin perusteella ja/tai taustalla olevasta sairaudesta aiheutuvia komplikaatioita, jotka edellyttävät elinsiirtoa, joka on määritelty täyttävän vähintään 1 seuraavista kliinisistä kriteereistä:

  i- Infektiot (ei sisällä nilviäisiä, syyliä tai mukokutaanista kandidiaasi; katso vii ja viii alla): 3 merkittävää uutta tai kroonista aktiivista infektiota 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista, ja jokainen infektio vastaa yhden kriteerin.

Infektiot määritellään objektiiviseksi infektion merkiksi (kuume >38,3 (ääretön) C [101 astetta F] tai neutrofiilia tai kipu/punoitus/turvotus tai radiologiset/ultraäänikuvaukset tai tyypillinen vaurio tai histologia tai uusi vakava ripuli tai yskä, johon liittyy ysköksen eritystä ). Yhden tai useamman näistä mahdollisen infektion merkeistä/oireista lisäksi on oltava vähintään yksi seuraavista kriteereistä todisteena hoitavan lääkärin aikomuksesta hoitaa merkittävää infektiota (a ja b) tai objektiivista näyttöä tietystä infektion aiheuttava patogeeni (c):

1. Hoito (ei ennaltaehkäisy) systeemisillä antibakteerisilla, antifungaalisilla tai antiviraalisilla antibiooteilla vähintään 14 päivän ajan; TAI
2. Minkä tahansa pituinen sairaalahoito infektion vuoksi; TAI
3. Bakteerin, sienen tai viruksen eristäminen biopsiasta, ihovauriosta, verestä, nenän pesusta, bronkoskoopiasta, aivo-selkäydinnesteestä tai ulosteesta, jotka ovat todennäköisesti infektion aiheuttaja.

ii. Krooninen keuhkosairaus, joka määritellään:

1. Bronkiektaasi röntgentietokonetomografialla; TAI
2. Keuhkojen toimintatestin (PFT) näyttö rajoittavasta tai obstruktiivisesta sairaudesta, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 60 % ennustetusta iästä; TAI
3. Pulssioksimetria pienempi tai yhtä suuri kuin 94 % huoneilmassa (jos potilas on liian nuori noudattamaan PFT:n suorituskykyä).

iii. Ruoansulatuskanavan enteropatia:

1. Ripuli ja vetiset ulosteet vähintään 3 kertaa päivässä (vähintään 3 kuukauden kesto, joka ei ole seurausta infektiosta, kuten edellä olevassa kriteerissä # i on määritelty); TAI
2. Endoskooppinen näyttö (karkea ja histologinen) enteropatian varalta (endoskopia suoritetaan vain, jos se on lääketieteellisesti perusteltua); TAI
3. Muita todisteita enteropatiasta tai bakteerien liikakasvuoireyhtymästä, mukaan lukien vähintään yksi seuraavista: rasvaliukoisen vitamiinin/vitamiinien imeytymishäiriö, epänormaali D-ksyloosin imeytyminen, epänormaali vetyhengitystesti tai todisteet proteiinia menettävästä enteropatiasta (esim. tai toistuva IV gammaglobuliinilisän annostelu, joka tarvitaan veren IgG-tason ylläpitämiseen).

iv. Huono ravitsemus: Vaatii G-putken tai IV-ruokintalisän painon tai ravinnon ylläpitämiseksi.

v. Auto- tai alloimmuniteetti: Objektiiviset fyysiset löydökset, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ainakin yksi seuraavista: hiustenlähtö, vaikea ihottuma, uveiitti, nivelkipu, johon liittyy punoitusta tai turvotusta tai liikkeiden rajoittuminen, joka ei ole seurausta infektiosta, lupuksen kaltaiset leesiot ja granuloomit (ei sisällä auto- tai alloimmuunista enteropatiaa, joka on kriteeri iii). Mikäli mahdollista ja tarkoituksenmukaista, diagnoosia tuetaan histopatologialla tai muulla diagnostisella menetelmällä.

vi. Pituuskasvun epäonnistuminen: alle tai yhtä suuri kuin 3. prosenttipiste iän mukaan.

vii. Skin molluscum contagiosum TAI syyliä (tämä kriteeri täyttyy, jos nilviäinen koostuu vähintään 10 vauriosta tai niissä on vähintään 2 vauriota kahdessa tai useammassa leveästi erotetussa anatomisessa kohdassa; tai jos niitä on enemmän tai yhtä suuri kuin 3 syyliä eri anatomisissa kohdissa samanaikaisesti; tai potilaalla on sekä nilviäisiä että syyliä).

viii. Mukokutaaninen kandidiaasi (krooninen suun sammas tai candida esophagitis tai candida intertriginous -infektio tai candida kynsitulehdus; on oltava viljelypositiivinen tämän kriteerin täyttämiseksi).

ix. Hypogammaglobulinemia: Vaatii säännöllistä IgG-lisää.

• Ikä 3-40 vuotta mukaan lukien.
• Käytettävissä on oltava 6/6 HLA-MRD-siirre tai HLA-yhteensopimaton PBSC-siirre (10/10 tai 9/10 ei täsmää) tai vähintään 4/6 HLA-yhteensopiva napanuoraverituote (jos napanuora verisiirteen määrä on pienempi kuin 5,0 x 10(7) solua, saatavilla on oltava toinen sopiva 4/6 tai suurempi napanuoraverivalmiste).
• Yhteensopimattomissa MUD- ja napanuoraverensiirroissa on oltava luokan I ja II HLA-vasta-aineseulonta, DSA:ta tulee välttää.
• Täytyy olla HIV-negatiivinen.
• Hänen on kyettävä pysymään 1 tunnin matkan sisällä NIH:sta ensimmäisten 3 kuukauden ajan elinsiirron jälkeen, ja hänellä on oltava perheenjäsen tai muu määrätty seuralainen, jonka luona voi majoittua elinsiirron jälkeisenä aikana.
• On toimitettava pysyvä valtakirja (DPA) terveydenhuoltopäätöksiä varten sopivalle aikuiselle sukulaiselle tai huoltajalle NIH-200 NIH Advance -direktiivin terveydenhuollon ja lääketieteellisen tutkimuksen osallistumisesta .
• Lisääntymiskykyisten osallistujien on suostuttava käyttämään jatkuvasti erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen.

Hyväksyttäviä ehkäisymuotoja ovat:

a. Naisille:

i. Kondomit, miesten tai naisten, spermisidin kanssa tai ilman;

ii. Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä;

iii. Kohdunsisäinen laite;

iv. Ehkäisypillerit tai -laastarit, Norplant, Depo-Provera tai muu FDA:n hyväksymä ehkäisymenetelmä;

v. Miehelle on aiemmin tehty vasektomia.

b. Miehille: Kondomi tai muu ehkäisy kumppanin kanssa.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tai vastaava suorituskykytila, joka on vähintään 3 (katso ECOG-suorituskykyä koskevat ohjeet, saatavilla osoitteessa https://ecog-acrin.

   org/resources/ecog-performance-status).

2. Vasemman kammion ejektiofraktio
3. Transaminaasit > 5x normaalin yläraja potilaan kliinisen tilanteen perusteella ja tutkijan harkinnan mukaan.
4. Maksan alkalinen fosfataasi > 10x normaalin yläraja potilaan kliinisen tilanteen perusteella ja tutkijan harkinnan mukaan.
5. Psykiatrinen häiriö tai henkinen vajaatoiminta on niin vakava, että BMT-hoidon noudattaminen on epätodennäköistä ja/tai tietoinen suostumus mahdotonta.
6. Suuri odotettu sairaus tai elimen vajaatoiminta, joka on ristiriidassa alloPBSC:n, MUD:n tai muun napanuoraverensiirron eloonjäämisen kanssa.
7. Hallitsematon kohtaushäiriö.
8. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä ovat vasta-aiheisia tähän tutkimukseen osallistumiselle.
9. Raskaana olevat tai imettävät naiset.

HAKATTOIMIEN OSALLISTUJIEN SISÄLTÖ

Lapset: 3-vuotiaat ja sitä vanhemmat lapset voivat ilmoittautua tähän tutkimukseen, koska tutkittava tila vaikuttaa lapsiin ja tutkimuksella on mahdollisuus saada suoraa hyötyä.

Raskaana olevat ja imettävät naiset: Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta johtuen tutkimusinterventioon liittyvistä riskeistä sekä hoitavien lääkkeiden (h-ATG, busulfaani) ja koko kehon säteilytyksen yhdistelmän vaikutuksista kehittyvään ihmissikiöön, mukaan lukien mahdolliset teratogeeniset tai abortoivia vaikutuksia.

Jos tutkimukseen osallistuja tai miespuolisen koehenkilön kumppani tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, osallistujan tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkimushenkilökunnalle. Naispuolinen osallistuja, joka tulee raskaaksi, poistetaan tutkimuksesta alla kuvatulla tavalla. Jos naispuolinen osallistuja tai miespuolisen osallistujan kumppani tulee raskaaksi, osallistujalla on yhteysseuranta tutkimusryhmän kanssa raskauden lopputuloksen dokumentoimiseksi.

Koska imettävillä imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen riski AE:lle, joka on toissijainen tutkimustoimenpiteen saaneen äidin vuoksi, imettäminen on lopetettava, jos äiti joutuu tutkimusinterventioon.

Päätösvammaiset aikuiset: Aikuiset, jotka eivät pysty antamaan suostumustaan, voivat osallistua tähän protokollaan, koska he hyötyvät edelleen kliinisesti tutkimuksesta. Osallistujalla on kuitenkin oltava tietosuojaviranomainen, joka voi antaa suostumuksen. Vastaavasti ilmoittautuneet osallistujat, jotka menettävät kyvyn antaa jatkuvaa suostumusta tutkimukseen osallistumisen aikana, voivat jatkaa tutkimuksessa. Osallistumisen riskien ja hyödyn aikuisille, jotka eivät pysty antamaan suostumusta, tulisi olla samat kuin vähemmän haavoittuvassa asemassa oleville potilaille.