Wpływ losartanu na mukowiscydozę (CF) – grant NIH nr 133240

Mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą dziedziczną powodującą skrócenie życia, dotykającą około 30 000 osób w Stanach Zjednoczonych, a roczne koszty opieki zdrowotnej wynoszą co najmniej 1,8 miliarda dolarów. Mediana wieku przewidywanego przeżycia tych pacjentów poprawiła się i wynosi obecnie prawie 40 lat w USA. W ciągu ostatnich dwóch dekad badacze zidentyfikowali około 2000 mutacji w genie regulatora przewodnictwa przezbłonowego CF (CFTR). Mutacje te są niedoskonale podzielone na 5 grup i opracowywane są małe cząsteczki, które ratują specyficzne dla grupy mutanty CFTR. Środki te przyniosły niezwykłą poprawę u niektórych pacjentów. Wzmacniacz CFTR iwakaftor (Kalydeco™), zatwierdzony przez FDA głównie dla mutacji klasy III, zwłaszcza G551D, poprawia transport jonów (znaczne zmniejszenie stężenia chlorków w pocie), wyniki kliniczne (zwiększenie FEV1 i masy ciała, zmniejszenie liczby zaostrzeń) oraz jakość życia. Co więcej, FDA niedawno zatwierdziła Orkambi™ (korektor i wzmacniacz: lumakaftor plus iwakaftor), ponieważ zmniejsza częstość zaostrzeń nawet o 39% u pacjentów homozygotycznych pod względem F508del.

Wykazano in vitro, że poprawa objętości płynu powierzchniowego w drogach oddechowych (ASL) jest wysoce predykcyjna dla zmian obserwowanych w badaniach klinicznych i jest śledzona na podstawie prędkości śluzu tchawicy mierzonej u owiec in vivo przy użyciu iwakaftoru wzmacniającego CFTR, wziewnego hipertonicznego roztworu soli fizjologicznej i innych interwencji (wstępne dane). Objętość ASL jest regulowana przez strumienie jonów przez kanały ENaC, CFTR, CaCC i BK, a zapalenie, w którym pośredniczy TGF-β1 w komórkach CF, zmniejsza aktywność CaCC (8) i BK. Odkrycia te sugerują, że skuteczna i bezpieczna terapia przeciwzapalna może potencjalnie poprawić dysfunkcję śluzowo-rzęskową u pacjentów z mukowiscydozą, nawet przy braku terapii drobnocząsteczkowej. Stosowane obecnie terapie przeciwzapalne, takie jak wysokie dawki ibuprofenu i sterydy, wywołują niepożądane skutki uboczne, które negują ich skuteczność. Inne leki wykazały poważne skutki uboczne w badaniach klinicznych. Jednak eksperymenty zaproponowane w tym zgłoszeniu przetestują hipotezę, że losartan zapewnia bezpieczną i skuteczną terapię przeciwzapalną potrzebną do poprawy wyników u pacjentów z mukowiscydozą.

W skrócie, do tego badania zostanie zwerbowanych 16 pacjentów z mukowiscydozą w wieku >18 lat, którzy nie są poddawani terapii augmentacyjnej CFTR (4 rocznie). Po podpisaniu świadomej zgody podczas wizyty przesiewowej, zostanie wykonana spirometria, pobranie krwi na markery bezpieczeństwa i stanu zapalnego oraz test ciążowy w stosownych przypadkach. Ponieważ losartan ma działanie teratogenne, u kobiet uczestniczących w badaniu będzie obowiązywała ścisła kontrola urodzeń. Kwalifikujący się pacjenci ukończą wizyty w następujący sposób:

Jakość życia będzie oceniana za pomocą kwestionariusza jakości życia CF – poprawionego (CFQ-R). Cytokiny będą mierzone z płynu nosowego pobranego przez bibułę filtracyjną Leukosorb. Po ocenie stanu wyjściowego zostanie rozpoczęta dzienna dawka 50 mg losartanu, po której nastąpi wizyta kontrolna 7 dni po rozpoczęciu leczenia (± 2 dni). Następnie dawka losartanu zostanie zwiększona do 100 mg na dobę do 14 tygodnia. Ponieważ w tym badaniu ocenia się działanie przeciwzapalne 100 mg losartanu, całkowity czas trwania leczenia losartanem wyniesie 14 tygodni, aby uzyskać >12 tygodni leczenia losartanem.