Immunoterapia przedoperacyjna u chorych na raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć kliniczne podejrzenie SCCHN, które kwalifikuje się do resekcji chirurgicznej z zamiarem terapeutycznym
2. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
3. Mieć >=18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
4. Wyrazić zgodę na analizę badawczą dostępnej biopsji wykonanej przed leczeniem, którą wykonano w ciągu 90 dni przed dniem wyrażenia zgody, lub wyrazić zgodę na nową biopsję do badań (lub diagnozy klinicznej) w oknie przesiewowym. Biopsje igłowe muszą mieć średnicę co najmniej 20 Gauge
5. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >=1500/mikrolitr (ml)
   • Płytki >=100 000/ml
   • Hemoglobina >= 9 g/dl
   • Liczba limfocytów >= 500/ml
   • Liczba białych krwinek >=3 000/mcL lub <=14 000/mcL
   • Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB ≥ 50 ml/min klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta dla uczestników, u których, w ocenie badacza, stężenie kreatyniny w surowicy nie odzwierciedla odpowiednio czynności nerek. * Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie z normą instytucjonalną

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN

     * Z wyłączeniem zespołu Gilberta. Do badania zostaną zakwalifikowani uczestnicy z zespołem Gilberta. Rozpoznanie zespołu Gilberta podejrzewa się u osób, które mają utrzymujący się, nieznacznie podwyższony poziom bilirubiny niezwiązanej (<= 3,0 x ULN) bez jakiejkolwiek innej widocznej przyczyny. Rozpoznanie zespołu Gilberta będzie oparte na wykluczeniu innych chorób na podstawie następujących kryteriów: Nieskoniugowana hiperbilirubinemia odnotowana kilkakrotnie ii. Brak dowodów na hemolizę (prawidłowa hemoglobina, prawidłowy poziom haptoglobiny, liczba retikulocytów) i dehydrogenaza mleczanowa iii. Normalne testy czynnościowe wątroby iv. Brak innych chorób związanych z niezwiązaną hiperbilirubinemią

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) [transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)] i aminotransferaza alaninowa (ALT) [transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy] =< 3 x GGN
   • Albumina >= 2,5 mg/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
   • Rym częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
7. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

9. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji i powstrzymać się od oddawania nasienia, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii

   • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
2. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy, którzy otrzymywali doraźne i/lub małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności lub przewlekłe stosowanie <=10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki kortykosteroidu) po omówieniu i zatwierdzeniu przez Sponsora. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu)
3. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
4. Ma ostrą pierwotną infekcję lub reaktywację wirusa Epsteina-Barra (EBV).
5. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub ich substancje pomocnicze.
6. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.
7. Miał wcześniej ukierunkowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.
8. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej, raka szyjki macicy in situ, raka tarczycy o niskim stopniu złośliwości i raka gruczołu krokowego, który jest w remisji podczas terapii deprywacji androgenowej przez > 2 lata lub mniej czujne oczekiwanie z czasem podwojenia antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) > 6 miesięcy. Dodatkowe nowotwory złośliwe mogą być dozwolone po konsultacji z głównym badaczem. Mogą obowiązywać inne wyjątki, które wymagają omówienia między Badaczem a Sponsorem
9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
10. Znana jest historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego kortykosteroidów
11. U pacjenta znana jest przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) w stadium 2 lub wyższym. POChP w stadium 2 definiuje się jako natężoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1)/natężoną pojemność życiową (FVC) < 70%; 50% < FEV1 < 80% wartości należnej, z dusznością wysiłkową
12. Pacjent ma astmę wymagającą kortykosteroidów ogólnoustrojowych w czasie badania przesiewowego. Kortykosteroidy wziewne stosowane w leczeniu astmy są dozwolone
13. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
14. Ma znane zaburzenia/stany medyczne, psychiatryczne lub związane z nadużywaniem substancji, które w opinii głównego badacza mogłyby zakłócić współpracę lub przeszkodzić w bezpiecznym zakończeniu badania.
15. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
16. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-CTLA4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
17. Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B [np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)] reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C [np. wykryto ilościowo kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). HBsAg reagujące na odpowiednią terapię przeciwwirusową z supresją kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) poniżej 100 IU/ml i dopuszczalna czynność wątroby
18. Obecna niewydolność serca klasy III lub wyższej według New York Heart Association (NYHA). W badaniu mogą brać udział pacjenci z wcześniejszą niewydolnością serca, która ustąpiła do klasy II lub niższej
19. Pacjent był leczony żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewiduje się, że będzie potrzebował takiej szczepionki w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. Uwaga dla Grupy C (atezolizumab + tocilizumab): Ponieważ hamowanie IL-6 może zakłócać normalną odpowiedź immunologiczną na nowy antygen, przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem należy poinformować pacjentów o wszystkich zalecanych szczepieniach, z wyjątkiem żywych szczepionek aby zmaksymalizować odpowiedź na szczepionkę.

20. Pacjenci ze znanym wirusem upośledzenia odporności (HIV+) mogą zostać uwzględnieni, ale muszą mieć:

    1. Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
    2. Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
    3. Skupisko zróżnicowania 4 (CD4) powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
21. Poważna operacja (w tym operacja stawów, z wyłączeniem biopsji igłowych) w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana poważna operacja w ciągu 6 miesięcy po przydzieleniu do leczenia.

22. Wcześniejsze lub jednoczesne leki

    1. Wcześniejsze leczenie dowolnymi terapiami niszczącymi komórki, w tym środkami eksperymentalnymi lub zatwierdzonymi terapiami, niektóre przykłady obejmują: CAMPATH, anty-CD4, anty-CD5, anty-CD3, anty-Cluster of Differentiation 19 (CD19) i anty-CD20.
    2. Leczenie dożylną gamma globuliną, plazmaferezą lub kolumną Prosorba w ciągu 6 miesięcy od wizyty początkowej.
    3. Wcześniejsze leczenie tocilizumabem (wyjątek od tego kryterium może być dopuszczony po indywidualnym złożeniu wniosku do sponsora).
    4. Wszelkie wcześniejsze leczenie środkami alkilującymi, takimi jak chlorambucyl, lub całkowite napromieniowanie układu limfatycznego.
    5. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne.
23. Dowody współistniejącej poważnej niekontrolowanej choroby sercowo-naczyniowej, układu nerwowego, płuc (w tym obturacyjnej choroby płuc), nerek, wątroby, endokrynologicznej (w tym niekontrolowanej cukrzycy) lub żołądkowo-jelitowej (w tym powikłanego zapalenia uchyłków, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna).

24. Każdy poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego lub antybiotyków doustnych w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.

    a. Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymują profilaktycznie antybiotyki do biopsji.

25. Pacjenci w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji.

26. Pacjenci z brakiem dostępu do żył obwodowych.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla ramienia B (atezolizumab + tyragolumab)

27. Pacjenci z reakcjami anafilaktycznymi w wywiadzie na ludzkie, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne lub na którykolwiek składnik tiragolumabu.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla ramienia C (atezolizumab + tocilizumab)

28. Znane aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, mykobakteryjne lub inne, w tym między innymi gruźlica (tj. z objawami i objawami gruźlicy) i atypowymi prątkami, wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C oraz półpaścem, ale z wyłączeniem zakażenia grzybiczego infekcje łożyska paznokcia.
29. Istniejące wcześniej zaburzenia demielinizacyjne lub napady padaczkowe ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
30. Zapalenie uchyłków w wywiadzie, przewlekła wrzodziejąca choroba dolnego odcinka przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub inne objawowe stany dolnego odcinka przewodu pokarmowego, które mogą predysponować pacjenta do perforacji przewodu pokarmowego.
31. Obecna choroba wątroby niezwiązana z podstawową diagnozą raka, określona przez badacza.
32. Historia lub obecnie aktywny pierwotny lub wtórny niedobór odporności.