Okołooperacyjny Δ9-THC na ból pooperacyjny (NamiSur)

Uzasadnienie: Wczesny ból pooperacyjny jest konsekwencją urazu tkanek podczas operacji, który może prowadzić do przeczulicy bólowej lub allodynii. Odpowiednie leczenie bólu pooperacyjnego prowadzi do wcześniejszej mobilizacji, skrócenia pobytu w szpitalu, obniżenia kosztów i zwiększenia satysfakcji pacjenta. Leczenie zwykle obejmuje stosowanie opioidów, które mają wiele skutków ubocznych. Oprócz problemu ostrego bólu chirurgicznego, operacja może prowadzić do rozwoju przetrwałego bólu pooperacyjnego.

Na podstawie badań przedklinicznych wysunięto hipotezę, że Δ9-THC może poprawiać wyniki wczesnego bólu pooperacyjnego dzięki działaniu modulującemu ból i może zmniejszać częstość występowania uporczywego bólu pooperacyjnego poprzez modulację ośrodkowego przetwarzania bólu, np. redukcja sensytyzacji ośrodkowej. Z badań klinicznych, jak dotąd, niewiele jest dowodów na wartość Δ9-THC w tym kontekście. Rzeczywiście, jak dotąd nie przeprowadzono badań w grupie pacjentów z dużym obciążeniem nocyceptywnym - tj. dużą operacją jamy brzusznej - i rozszerzonym schematem leczenia okołooperacyjnego. Do odpowiedniej oceny skuteczności przeciwbólowej Δ9-THC w tym kontekście konieczne jest zarówno duże obciążenie nocyceptywne, jak i przedłużony schemat leczenia okołooperacyjnego. Zatem pytanie dotyczące okołooperacyjnej skuteczności przeciwbólowej Δ9-THC w dużych operacjach brzusznych pozostaje nierozwiązane.

Cele: Głównym celem pracy jest zbadanie efektu przeciwbólowego podawanego okołooperacyjnie Namisolu® w celu zmniejszenia bólu pooperacyjnego w dniu poważnej operacji jamy brzusznej oraz w ciągu pierwszych pięciu dni po poważnej operacji jamy brzusznej. Celem drugorzędnym jest zbadanie wpływu okołooperacyjnego podania Namisolu® na częstość występowania uporczywego bólu pooperacyjnego w ciągu pierwszych 12 tygodni po operacji.

Projekt badania: Randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo, projekt badania w grupach równoległych z okołooperacyjnym leczeniem dodatkowym Namisolem lub placebo i okresem obserwacji wynoszącym 24 tygodnie.

Badana populacja: Czterdziestu pacjentów zostanie zwerbowanych z ambulatorium oddziału chirurgii Centrum Medycznego Uniwersytetu Radboud w Nijmegen. Pacjenci będą odczuwać uporczywy lub przerywany ból brzucha, spowodowany patologią w jamie brzusznej, w tym zapaleniem uchyłków, chorobą Leśniowskiego-Crohna, przewlekłym zapaleniem trzustki, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, endometriozą lub zrostami w jamie brzusznej. Można uwzględnić inne patologie w obrębie jamy brzusznej, jeśli powodują ból i jeśli badacz uzna to za stosowne. Pacjenci zostaną poddani planowej, otwartej operacji jamy brzusznej z planowanym zastosowaniem cewnika zewnątrzoponowego w celu znieczulenia okołooperacyjnego. Szacowany czas trwania zabiegu chirurgicznego to co najmniej dwie godziny, nie licząc czasu na wprowadzenie znieczulenia.

Interwencja: Namisol®, tabletka ze standaryzowaną zawartością Δ9-THC lub identyczne odpowiadające placebo zostaną podane doustnie w celu oceny właściwości przeciwbólowych Namisolu® podawanego jako uzupełnienie leczenia okołooperacyjnego. Badany lek podaje się od dnia poprzedzającego operację (dzień -1: 5 mg po południu i wieczorem) do piątego dnia po operacji (dzień 0 do +5: 5 mg cztery razy dziennie).

Pierwszorzędowe i drugorzędowe parametry badania: Pierwszorzędowym wynikiem badania jest intensywność bólu pooperacyjnego w ciągu pierwszych pięciu dni po operacji, odzwierciedlona przez pierwszorzędowy punkt końcowy: pole pod krzywą wyników VAS w ciągu pierwszych pięciu dni (AUC5dni) po zabiegu. Wtórnym wynikiem jest występowanie uporczywego bólu pooperacyjnego 12 tygodni po operacji.

Inne parametry badania: oprócz wyników pierwotnych i drugorzędowych zostanie zebranych kilka innych parametrów wyników. Obejmują one pomiary natężenia bólu pooperacyjnego w 24 tygodnie po operacji, pomiary skuteczności przeciwbólowej (pooperacyjne spożycie innych leków przeciwbólowych), przetwarzanie i sensytyzację ośrodkowego układu nerwowego w ciągu pierwszych 5 dni oraz po 6 i 12 tygodniach po zabiegu (QST, test Von Freya) i test pociągnięcia pędzlem), poziom sedacji pooperacyjnej (skala Ramsaya) oraz odpowiedź układu odpornościowego w ciągu 72 godzin po operacji i po 6 tygodniach (ILs, MMPs). Dodatkowo wypełniane są kwestionariusze badające parametry związane ze skutkami ubocznymi i rekonwalescencją pooperacyjną (VAS Bond&Lader, VAS Bowdle, HADS, SF-36, PCS, PASS, QoR-40, AppLe, TSQM). Zgenotypowane będą dwa warianty polimorfizmów genetycznych CYP2C9 i genotypowane będą trzy warianty polimorfizmów genetycznych CYP2C19.

Charakter i zakres obciążeń, zagrożeń i korzyści: Uczestnictwo oznacza trzy lub cztery wizyty w poradni poza standardową opieką, w tym wizytą przesiewową. Podczas każdej wizyty zostaną przeprowadzone różne pomiary, w tym próbki krwi (siedem dodatkowych próbek w całym okresie badania). Uczestniczący w badaniu pacjenci mogą odczuwać lepsze uśmierzenie bólu w okresie pooperacyjnym i mogą skorzystać na zmniejszeniu częstości występowania uporczywego bólu pooperacyjnego, ale podlegają bardziej intensywnej diagnostyce i obserwacji.