Rozszerzony protokół leczenia z LDK378 w ALK(+) NSCLC

Kryteria włączenia (pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego protokołu wczesnego leczenia muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria):

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC wykazujące obecność ALK w zatwierdzonym teście FISH (Abbott Molecular Inc), przy użyciu sond typu breakapart firmy Vysis (zdefiniowane jako 15% lub więcej dodatnich komórek nowotworowych); lub test Ventana IHC. Jeśli nie jest dostępna dokumentacja ALK-pozytywności, test potwierdzający ALK-pozytywność należy wykonać zgodnie z powyższym kryterium, wykorzystując nową biopsję guza pobraną przed podaniem pierwszej dawki ETP (LDK378).
2. Pacjenci z NSCLC w stadium IIIB lub IV z udokumentowaną progresją choroby w chwili włączenia do badania, którzy nie kwalifikują się lub nie mają dostępu do LDK378 w ramach badania klinicznego.
3. Wiek 18 lat lub więcej w momencie wyrażenia świadomej zgody.
4. Stan sprawności WHO 0-3.
5. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem ALK z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC. Pacjenci mogą być włączani do badania bez uprzedniej ekspozycji na inhibitor ALK w krajach, w których inhibitory ALK nie są zatwierdzone lub dostępne. Ekspozycja na wcześniejszą chemioterapię nie jest wymagana.
6. Pacjenci muszą ustąpić ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤ 2 (CTCAE v 4.03), pod warunkiem, że leki towarzyszące zostaną podane przed rozpoczęciem leczenia LDK378. Wyjątek od tego kryterium: do zabiegu mogą przystąpić pacjenci z każdym stopniem łysienia.

7. Spełnione zostały następujące kryteria laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN i bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN
   • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) < 3,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AspAT < 5 x GGN; transaminaza alaninowa (AlAT) < 3,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy ALT < 5 x GGN.
   • Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min

8. Pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne lub mieć następujące wartości laboratoryjne skorygowane suplementami, aby mieściły się w normalnych granicach podczas badania przesiewowego:

   • Potas ≥ DGN
   • Magnez ≥ DGN
   • Fosfor ≥ DGN
   • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) ≥ DGN
9. Pisemną świadomą zgodę na protokół ETP należy uzyskać przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi. Jeśli zgoda nie może być wyrażona na piśmie, musi być formalnie udokumentowana i poświadczona, najlepiej przez niezależnego zaufanego świadka.
10. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur ETP.

Kryteria wykluczenia (pacjenci kwalifikujący się do tego ETP nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów):

1. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą LDK378 (celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, krospowidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu).
2. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN, którzy są niestabilni neurologicznie lub wymagali zwiększania dawek steroidów w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem ETP w celu opanowania objawów ze strony OUN.
3. Wcześniejsza terapia LDK378.
4. Pacjent ma mniej niż 5 okresów półtrwania od wcześniejszego inhibitora ALK lub terapii celowanej (w celu odpowiedniego wypłukania) bez poprawy toksyczności leczenia do stopnia ≤ 1 lub do poziomu sprzed leczenia.
5. Chemioterapia lub terapia eksperymentalna ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDK378, u których skutki uboczne toksyczności takiego leczenia nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 2 lub do poziomu toksyczności sprzed leczenia, z wyjątkiem czynności wątroby i serca, które muszą być ≤ stopień 1.
6. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię klatki piersiowej na pola płucne ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związanej z radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber) radioterapii ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDK378 lub nie ustąpiły objawy toksyczności związanej z radioterapią. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDK378.
7. Poważny zabieg chirurgiczny (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni przed (2 tygodnie w przypadku resekcji przerzutów do mózgu) przed rozpoczęciem leczenia LDK378 lub u pacjentów, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takich zabiegów. Chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a pacjenci mogą zostać włączeni do ETP ≥ 2 tygodnie po zabiegu.
8. Obecność lub historia choroby nowotworowej innej niż NSCLC, która została zdiagnozowana i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
9. Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie rozległym rozsianym obustronnym włóknieniem śródmiąższowym lub śródmiąższową chorobą płuc, w tym zapaleniem płuc, nadwrażliwością, śródmiąższowym zapaleniem płuc, zarostowym zapaleniem oskrzelików i klinicznie istotnym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie (tj. wpływających na codzienne czynności lub wymagających interwencji terapeutycznej).

10. U pacjenta występuje klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyty incydent sercowy (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), taki jak:

    • niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem;
    • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    • historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association);
    • niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich -
    • rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym;
    • arytmie komorowe; arytmie nadkomorowe i węzłowe niekontrolowane lekami;
    • inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami;
    • skorygowany odstęp QTc > 450 ms przy użyciu poprawki Fridericia na przesiewowym EKG
11. Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie LDK378 lub niemożność połknięcia do pięciu kapsułek LDK378 dziennie
12. Trwające zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego > stopnia 2 (np. nudności, wymioty lub biegunka) na początku ETP.

13. Przyjmowanie leków spełniających jedno z poniższych kryteriów, których nie można odstawić co najmniej na 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia LDK378 oraz na czas udziału w ETP (patrz Załącznik 1: Tabele 14-1, Tabela 14-2, Tabela 14-3 i Tabela 14-4):

    • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (patrz http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
    • Silne inhibitory lub silne induktory CYP3A4/5 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
    • Leki o niskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5, CYP2C8 i/lub CYP2C9 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
    • Terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub jakiegokolwiek innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Dozwolone są antykoagulanty niepochodzące z warfaryny (np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban).
    • Niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów
    • środki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy
    • suplementy roślinne
14. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

15. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

    Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z lub bez histerektomia) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed badaniem przesiewowym. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

16. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej przez 3 miesiące nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.