Badanie bezpieczeństwa i skuteczności symeprewiru i sofosbuwiru u pacjentów z HIV i wirusowym zapaleniem wątroby typu C

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥ 18 lat
• Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18 kg/m2
• RNA HCV ≥ 104 IU/ml podczas badania przesiewowego
• Genotyp 1 HCV podczas badania przesiewowego lub z wcześniejszą dokumentacją. Wszelkie nieostateczne wyniki genotypu wykluczają uczestnika z udziału w badaniu
• Przewlekłe zakażenie HCV (≥ 6 miesięcy) udokumentowane wcześniejszym wywiadem lekarskim lub biopsją wątroby

• Określenie zwłóknienia: Zwłóknienie produktu Metavir F3/F4 można stwierdzić za pomocą jednej z następujących metod:

  1. Biopsja wątroby w dowolnym momencie z oceną Metavir F3/F4 lub równoważną w skali alternatywnej.
  2. Fibroskan ≥ 9,5 kPa
  3. FibroSURE: ≥ 0,58
• Obrazowanie wątroby w ciągu 12 miesięcy przed punktem wyjściowym/dniem 1 jest wymagane u osób z rozpoznaną marskością wątroby w celu wykluczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC). Akceptowalne obrazowanie wątroby obejmuje ultrasonografię, tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny.

• Status leczenia HCV jednego z następujących:

  1. Osoby nieleczone HCV: Brak wcześniejszej ekspozycji na IFN, RBV lub inne zatwierdzone lub eksperymentalne środki DAA swoiste dla HCV
  2. Pacjenci leczeni HCV: Niepowodzenie wirusologiczne po leczeniu PEG-IFN+RBV lub standardowym IFN+RBV. Wyklucza się wcześniejsze narażenie na polimerazę HCV lub inhibitory proteazy. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni, zostaną sklasyfikowani jako jedna z następujących kategorii:

  I. Pacjenci z nietolerancją leczenia HCV: pacjenci, którzy przerwali leczenie HCV z powodu rozwoju lub znacznego pogorszenia zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem ii. Brak odpowiedzi: spadek miana HCV RNA < 2 log10 w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia iii. Częściowa odpowiedź: spadek miana HCV RNA ≥ 2 log10 w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia, ale przerwanie leczenia z powodu niewystarczającej odpowiedzi wirusologicznej iv. Nawrót: niewykrywalny HCV RNA (HCV RNA <LLOQ) podczas leczenia, ale nastąpił przełom lub nawrót

• Zakażenie HIV-1 udokumentowane obecnością przeciwciał przeciwko HIV-1 podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym
• Status leczenia HIV: W przypadku pacjenta otrzymującego ART miano HIV RNA musi wynosić < 40 kopii/ml podczas badania przesiewowego i <200 kopii/ml przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym. Zmiany w terapii w ciągu 12 tygodni poprzedzających włączenie do badania są dozwolone, o ile nie są spowodowane niepowodzeniem leczenia HIV.

• HIV ART dozwolone w tym badaniu to:

  • NRTI: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir, abakawir
  • Marawirok
  • Inhibitory integrazy: dolutegrawir lub raltegrawir
  • NNRTI: rylpiwiryna
  • Dozwolone jest stosowanie kombinacji ustalonych dawek Enfuvitide.
• Badanie przesiewowe EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości

• Uczestnicy muszą mieć następujące parametry laboratoryjne podczas badania przesiewowego i przy wejściu (jeśli wymagana jest wizyta przed wejściem):

  • Liczba limfocytów T CD4 >100 komórek/mm3 w przypadku leczenia ART, ≥350 komórek/mm3 w przypadku braku leczenia ART
  • AlAT ≤10 x górna granica normy (GGN)
  • AspAT ≤10 x GGN
  • Bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​GGN
  • Klirens kreatyniny (CrClr) ≥50 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
  • Hemoglobina ≥10 g/dl
  • Albumina ≥3g/dl
  • INR ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent ma rozpoznaną hemofilię lub jest stabilny w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego wpływającym na INR
  • Poziomy białka alfa feto (AFP) <50. Jeśli ≥ 50, powinni przejść badanie obrazowe wątroby (np. USG, tomografia komputerowa, MRI) wykazujące brak cech raka wątrobowokomórkowego w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania
• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako kobiety, które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. które miesiączkowały w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub kobiety, które nie przeszły chirurgicznej sterylizacji, w szczególności histerektomii i/lub obustronnego jajników lub obustronnej salpingektomii) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy o czułości co najmniej 25 mIU/ml wykonanego podczas badania przesiewowego, w ciągu 48 godzin przed włączeniem do badania.
• Wszystkie osoby muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro).

UWAGA: kandydatki, które są w ciąży lub karmią piersią, nie kwalifikują się. Kandydat płci męskiej, który ma ciężarną partnerkę, nie kwalifikuje się do badania.

• Uczestnicząc w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, wszystkie pacjentki muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie co najmniej dwóch niehormonalnych form antykoncepcji podczas przyjmowania leków określonych w protokole i przez 4 tygodnie po zaprzestaniu przyjmowania leków. Takie metody obejmują:

  • Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez
  • Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Podwiązanie jajowodów UWAGA: Lekarze i pacjentki powinni zostać poinformowani, że nie wszystkie wymienione powyżej metody antykoncepcji mogą zapobiegać przenoszeniu wirusa HIV, a niektóre mogą faktycznie zwiększać ryzyko zakażenia wirusem HIV. Badanych pacjentów, którzy są aktywni seksualnie z HIV-1-ujemnymi lub nieznanymi partnerami serologicznymi HIV-1, należy poinformować, że muszą rozważyć skuteczne strategie zmniejszania ryzyka przeniesienia wirusa HIV, a także spełnić wymóg skutecznej antykoncepcji podczas udziału w badaniu. badanie. Osoby biorące udział w badaniu powinny omówić wybór środków antykoncepcyjnych i metody zmniejszania ryzyka zakażenia HIV ze swoim lekarzem.
• Osoby, które nie mają potencjału rozrodczego (kobiety, które były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub przeszły histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników lub salpingektomii lub mężczyźni, którzy udokumentowali azoospermię lub przeszli wazektomię) kwalifikują się bez wymogu stosowania środków antykoncepcyjnych . Akceptowalna dokumentacja sterylizacji i menopauzy jest określona poniżej.

Pisemna lub ustna dokumentacja przekazana przez lekarza lub personel klinicysty dotycząca jednego z poniższych:

• Raport/pismo lekarza
• Raport operacyjny lub inna dokumentacja źródłowa w dokumentacji pacjenta (do udokumentowania skutecznej wazektomii wymagany jest raport laboratoryjny dotyczący azoospermii)
• Podsumowanie absolutorium

• Pomiar czynnika uwalniania hormonu folikulotropowego (FSH) wzrósł do zakresu menopauzy ustalonego przez laboratorium raportujące.

  • Uczestnik musi być w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania w celu podania badanego leku i być w stanie ukończyć harmonogram badań z ocenami.

Kryteria wyłączenia:

• Dekompensacja czynności wątroby w dowolnym momencie (w tym krwawienie z żylaków, encefalopatia wątrobowa i wodobrzusze)
• HBs Ag+
• Wcześniejsze leczenie HCV inhibitorem proteazy HCV lub inhibitorem polimerazy HCV, w tym sofosbuwirem
• Inne znane przyczyny poważnych chorób wątroby, w tym przewlekłe lub ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B, ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A, hemochromatoza lub niedobór homozygoty alfa-1-antytrypsyny.
• Poważna choroba, w tym nowotwór złośliwy, w ciągu 24 tygodni przed włączeniem do badania lub inne przewlekłe schorzenia, które w opinii badacza ośrodka mogą uniemożliwić wypełnienie protokołu.
• Obecność aktywnych lub ostrych infekcji oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania.
• Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących
• Wynik Child-Pugh 6.2.2 Przed wejściem >6