Studie bezpečnosti a účinnosti Simepreviru a Sofosbuviru u pacientů s HIV a hepatitidou C

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
• Muž nebo žena, věk ≥ 18 let
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 kg/m2
• HCV RNA ≥ 104 IU/ml při screeningu
• HCV genotyp 1 při screeningu nebo s předchozí dokumentací. Jakékoli nedefinitivní výsledky genotypu vyloučí subjekt z účasti ve studii
• Chronická infekce HCV (≥ 6 měsíců) doložená předchozí anamnézou nebo jaterní biopsií

• Stanovení fibrózy: Fibrózu Metaviru F3/F4 lze stanovit jedním z následujících způsobů:

  1. Jaterní biopsie v libovolném okamžiku se skóre Metavir F3/F4 nebo ekvivalentem na alternativní stupnici.
  2. Fibroscan ≥ 9,5 kPA
  3. FibroSURE: ≥ 0,58
• K vyloučení hepatocelulárního karcinomu (HCC) je u subjektů se známou cirhózou vyžadováno zobrazení jater během 12 měsíců před výchozím stavem/dnem 1. Přijatelné zobrazení jater zahrnuje ultrazvuk, CT nebo MRI.

• Stav léčby HCV jednoho z následujících:

  1. Naivní léčba HCV: Žádná předchozí expozice jakýmkoli IFN, RBV nebo jiným schváleným nebo experimentálním HCV-specifickým DAA činidlům
  2. Zkušení s léčbou HCV: Virologické selhání po léčbě PEG-IFN+RBV nebo standardním IFN+RBV. Předchozí expozice HCV polymeráze nebo inhibitorům proteázy je vyloučena. Pacienti s předchozí léčbou budou zařazeni do jednoho z následujících kategorií:

  i. Intolerance léčby HCV: Subjekty, které přerušily léčbu HCV kvůli rozvoji nebo významnému zhoršení nežádoucí příhody související s léčbou ii. Nulová odpověď: pokles HCV RNA < 2 log10 během prvních 12 týdnů léčby iii. Částečná odpověď: HCV RNA ≥ 2 log10 pokles během prvních 12 týdnů léčby, ale léčba byla ukončena z důvodu nedostatečné virologické odpovědi iv. Relaps: Nedetekovatelná HCV RNA (HCV RNA <LLOQ) při léčbě, ale došlo k průlomu nebo relapsu

• HIV-1 infekce, jak je dokumentována HIV-1 protilátkou při screeningu nebo kdykoli před screeningem
• Stav léčby HIV: U subjektu, který dostává ART, musí být HIV RNA < 40 kopií/ml při screeningu a < 200 kopií/ml po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem. Změny v terapii během 12 týdnů před zařazením jsou povoleny, pokud nejsou způsobeny selháním léčby HIV.

• HIV ART povolené v této studii jsou následující a měly by být podávány podle informací o předepisování v příbalovém letáku:

  • NRTI: emtricitabin, lamivudin, tenofovir, abakavir
  • Maraviroc
  • Inhibitory integrázy: dolutegravir nebo raltegravir
  • NNRTI: rilpivirin
  • Enfuvitid Kombinace fixních dávek jsou povoleny.
• Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit

• Subjekty musí mít následující laboratorní parametry při screeningu a před vstupem (pokud je vyžadována předvstupní návštěva):

  • Počet CD4 T-buněk >100 buněk/mm3, pokud na ART, ≥ 350 buněk/mm3, pokud není na ART
  • ALT ≤ 10 x horní hranice normálu (ULN)
  • AST ≤ 10 x ULN
  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • Clearance kreatininu (CrClr) ≥50 ml/min, jak je vypočítáno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
  • Hemoglobin ≥10 g/dl
  • Albumin ≥3 g/dl
  • INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR
  • Hladiny alfa feto proteinu (AFP) <50. Pokud je ≥ 50, měli by mít do 3 měsíců od zařazení do studie vyšetření jater (např. ultrazvuk, CT sken, MRI), které neprokáže žádné známky hepatocelulárního karcinomu
• Ženy s reprodukčním potenciálem (definované jako ženy, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců, nebo ženy, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci, konkrétně hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie) musí mít negativní sérový těhotenský test s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během screeningu, do 48 hodin před vstupem do studie.
• Všechny subjekty musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus o otěhotnění nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro).

POZNÁMKA: Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé. Mužský kandidát, který má těhotnou partnerku, není způsobilý ke studiu.

• Při účasti na sexuální aktivitě, která by mohla vést k těhotenství, musí všechny subjekty souhlasit s užíváním alespoň dvou nehormonálních forem antikoncepce současně během užívání léků specifikovaných protokolem a po dobu 4 týdnů po ukončení těchto léků. Mezi takové metody patří:

  • Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla
  • Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem
  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Podvázání vejcovodů POZNÁMKA: Poskytovatelé a subjekty by měli být upozorněni, že ne všechny výše uvedené antikoncepční metody mohou zabránit přenosu HIV a že některé mohou ve skutečnosti zvýšit riziko získání HIV. Subjekty studie, které jsou sexuálně aktivní s HIV-1 negativními nebo neznámými HIV-1 sérostatickými partnery, by měly být poučeny, že musí zvážit účinné strategie pro snížení rizika přenosu HIV a také splnit požadavek na účinnou antikoncepci během své účasti na studie. Subjekty studie by měly se svým poskytovatelem zdravotní péče prodiskutovat výběr antikoncepce a metody snižování rizika HIV.
• Subjekty, které nemají reprodukční potenciál (ženy, které byly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo podstoupily hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo salpingektomii nebo muži, kteří měli zdokumentovanou azoospermii nebo podstoupili vasektomii) jsou způsobilí, aniž by vyžadovali použití antikoncepce . Přijatelná dokumentace sterilizace a menopauzy je uvedena níže.

Písemná nebo ústní dokumentace sdělená lékařem nebo jeho personálem o jednom z následujících:

• Zpráva/dopis lékaře
• Operační zpráva nebo jiná zdrojová dokumentace v záznamu pacienta (k doložení úspěšné vazektomie je nutná laboratorní zpráva o azoospermii)
• Shrnutí výdeje

• Měření folikuly stimulujícího hormonu uvolňujícího faktoru (FSH) se zvýšilo do rozmezí menopauzy, jak stanovila oznamující laboratoř.

  • Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení.

Kritéria vyloučení:

• Jaterní dekompenzace v kterémkoli okamžiku (zahrnuje krvácení z varixů, jaterní encefalopatii a ascites)
• HBs Ag+
• Předchozí léčba HCV inhibitorem proteázy HCV nebo inhibitorem polymerázy HCV včetně sofosbuviru
• Jiné známé příčiny významného onemocnění jater, včetně chronické nebo akutní hepatitidy B, akutní hepatitidy A, hemochromatózy nebo deficitu homozygotního alfa-1 antitrypsinu.
• Závažné onemocnění včetně malignity během 24 týdnů před vstupem do studie nebo jiné chronické zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou bránit dokončení protokolu.
• Přítomnost aktivních nebo akutních oportunních infekcí definujících AIDS během 12 týdnů před vstupem do studie.
• Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků
• Child-Pugh skóre 6.2.2 Před vstupem>6