Badanie erybuliny w skojarzeniu z doustnym irynotekanem u młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć ≥13 i ≤30 lat
• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie złośliwość guza litego w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, dla którego nie istnieje terapia lecznicza i który albo nawrócił, albo uległ progresji po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Wykluczeni są pacjenci z pierwotnymi guzami mózgu lub z przerzutami do mózgu w momencie potencjalnego włączenia. Dodatkowo wykluczeni są pacjenci z GIST, mięsakiem części miękkich pęcherzyków płucnych lub guzowatym włókniakomięsakiem skóry.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę,
• Poziom wydajności: stan sprawności ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A). Uwaga: Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
• Wcześniejsza terapia: Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie irynotekanem lub erybuliną, chociaż pacjenci nie mogą otrzymywać jednocześnie erybuliny i irynotekanu ani nie może u nich wystąpić progresja choroby podczas przyjmowania erybuliny lub irynotekanu.

• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

  • Chemioterapia mielosupresyjna: nie może być otrzymana w ciągu trzech tygodni od daty rozpoczęcia chemioterapii według tego protokołu; wymagane jest sześć tygodni po podaniu nitrozomocznika.
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 7 dni od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu lub co najmniej 14 dni w przypadku długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym)
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania od zakończenia terapii lekiem biologicznym, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. W przypadku środków, o których wiadomo, że działania niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym spodziewane jest wystąpienie działań niepożądanych. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania.
  • Immunoterapia: Co najmniej 6 tygodni od zakończenia jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii (np. szczepionki przeciwnowotworowe).
  • Przeciwciała monoklonalne: Od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciało monoklonalne muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania.
  • Radioterapia: ≥ 2 tygodnie dla miejscowej paliatywnej XRT (mały port); ≥ 6 miesięcy musi upłynąć, jeśli wcześniejszy TBI, czaszkowo-rdzeniowy XRT; ≥ 3 miesiące muszą upłynąć, jeśli ≥ 50% napromieniowania miednicy; ≥ 6 tygodni musiało upłynąć, jeśli podano terapeutyczne dawki MIBG lub inne istotne napromieniowanie BM.
  • Przeszczep lub ratowanie komórek macierzystych bez TBI: Allogeniczny i autologiczny HSCT będzie dozwolony, jeśli nie ma dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i muszą upłynąć ≥ 2 miesiące od infuzji. Pacjenci nie mogą być na ogólnoustrojowej immunosupresji.
• Wymagania dotyczące funkcji narządów: Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej.
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/ml
• Płytki krwi ≥ 100 000/ml (niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych).
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy dla wieku
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × instytucjonalna górna granica normy
• Albumina ≥ 2 g/dl
• Kreatynina w granicach normy instytucjonalnej dla wieku LUB klirens kreatyniny ≥ 70 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy
• EKG QTc ≤480 ms (stopień 2. wg CTCAE)
• Antykoncepcja: Ponieważ środki chemioterapeutyczne mogą mieć działanie teratogenne, mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; ostatnią dawkę badanej chemioterapii.
• Świadoma zgoda: Wszyscy pacjenci > 18 lat muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. Pacjenci w wieku < 18 lat muszą wyrazić zgodę, a pisemną świadomą zgodę musi podpisać rodzic lub opiekun prawny.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią: Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania ze względu na potencjalne działanie toksyczne na płód lub działanie teratogenne. U pacjentek po menarchii należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego.
• Duża operacja w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Brak ograniczeń czasowych po drobnych operacjach (np.: biopsja gruboigłowa lub wkłucie centralne)
• Aktualne dowody GIST, mięsaka części miękkich pęcherzyków płucnych lub włókniakomięsaka skóry

• Leki towarzyszące:

  • Czynniki wzrostu: Czynników wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie wolno podawać w ciągu 7 dni przed włączeniem (14 dni w przypadku pegfilgrastymu).
  • Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie otrzymywali stałej lub zmniejszającej się dawki kortykosteroidu przez 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się.
  • Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się.
  • Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.
  • Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy lub inne leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy: fenytoinę, fenobarbital, karbamazepinę, okskarbazepinę, nie kwalifikują się. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują ryfampicynę, worykonazol, itrakonazol, ketokonazol, aprepitant lub ziele dziurawca nie kwalifikują się.
  • Antykoagulanty: Używanie warfaryny nie jest dozwolone podczas badania. Pacjenci już przyjmujący warfarynę powinni podczas tego badania stosować alternatywne antykoagulanty. Warfaryny nie wolno podawać w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.
  • Leki wydłużające odstęp QTc:
• Zakażenie: Pacjenci z niekontrolowaną infekcją lub aktualnie leczeni z powodu zakażenia C. difficile.
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie na erybulinę lub irynotekan.
• Pacjenci z udokumentowaną alergią na cefalosporyny.
• Pacjenci z guzami OUN lub znanymi przerzutami do mózgu.
• Pacjenci z rozpoznanym guzem przerzutowym do szpiku kostnego.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z erybuliną i irynotekanem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.