Eine Studie zu Eribulin in Kombination mit oralem Irinotecan bei jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≥ 13 und ≤ 30 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen entweder bei der ursprünglichen Diagnose oder bei einem Rezidiv, für das es keine kurative Therapie gibt, einen histologisch bestätigten malignen soliden Tumor haben, der nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie entweder wieder aufgetreten oder fortgeschritten ist. Patienten mit primären Hirntumoren oder Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt der potenziellen Aufnahme sind ausgeschlossen. Darüber hinaus sind Patienten mit GIST, alveolärem Weichteilsarkom oder Dematofibrosarcoma protuberans ausgeschlossen.
• Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben,
• Leistungsniveau: ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A). Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungspunktzahl als gehfähig betrachtet.
• Vortherapie: Die Anzahl der Vortherapien ist nicht begrenzt. Eine vorherige Behandlung mit Irinotecan oder Eribulin ist zulässig, obwohl die Patienten keine gleichzeitige Verabreichung von Eribulin und Irinotecan erhalten haben dürfen und während der Behandlung mit Eribulin oder Irinotecan keine Krankheitsprogression aufgetreten sein dürfen.

• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Darf innerhalb von drei Wochen nach Beginn dieses Protokolls keine Chemotherapie erhalten haben; nach Verabreichung von Nitrosoharnstoffen sind sechs Wochen erforderlich.
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor oder mindestens 14 Tage bei einem langwirksamen Wachstumsfaktor (z. Pegfilgrastim)
  • Biologikum (antineoplastischer Wirkstoff): Mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem Nebenwirkungen zu erwarten sind. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem PI der Studie besprochen werden.
  • Immuntherapie: Mindestens 6 Wochen seit Abschluss jeder Art von Immuntherapie (z. Tumorimpfstoffe).
  • Monoklonale Antikörper: Seit einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein.
  • Strahlentherapie: ≥ 2 Wochen für lokale palliative XRT (kleiner Port); ≥ 6 Monate müssen vergangen sein, wenn vorheriges SHT, kraniospinale XRT; bei ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens müssen ≥ 3 Monate vergangen sein; ≥ 6 Wochen müssen verstrichen sein, wenn therapeutische Dosen von MIBG oder eine andere erhebliche KM-Bestrahlung verabreicht wurden.
  • Stammzelltransplantation oder Rescue ohne TBI: Allogene und autologe HSCT sind erlaubt, wenn es keinen Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion gibt und ≥ 2 Monate seit der Infusion vergangen sein müssen. Die Patienten dürfen nicht unter systemischer Immunsuppression stehen.
• Anforderungen an die Organfunktion: Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert.
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
• Thrombozyten ≥ 100.000/μl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten).
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Albumin ≥ 2 g/dl
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Altersgrenzen ODER Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert
• EKG QTc ≤480 ms (CTCAE Grad 2)
• Empfängnisverhütung: Da Chemotherapeutika teratogen sein können, müssen Männer und Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden die letzte Dosis der Studien-Chemotherapie.
• Einverständniserklärung: Alle Patienten > 18 Jahre müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Patienten < 18 Jahre müssen zustimmen und die Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen die schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit: Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, sind aufgrund des Potenzials für fötale oder teratogene Toxizitäten nicht für diese Studie geeignet. Bei Patientinnen nach der Menarche müssen negative Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn. Keine zeitliche Begrenzung nach kleineren Eingriffen (z. B. Stanzbiopsie oder Zentrallinienanlage)
• Aktuelle Hinweise auf GIST, alveoläres Weichteilsarkom oder Dermatofibrosarkom

• Begleitmedikation:

  • Wachstumsfaktor(en): Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme verabreicht worden sein (14 Tage bei Pegfilgrastim).
  • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten und in den 7 Tagen vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Enzyminduzierende Antikonvulsiva oder andere Medikamente: Patienten, die derzeit die enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten: Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Oxcarbazepin sind nicht geeignet. Patienten, die derzeit Rifampin, Voriconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Aprepitant oder Johanniskraut einnehmen, sind nicht geeignet.
  • Antikoagulanzien: Die Verwendung von Warfarin ist während der Studie nicht erlaubt. Patienten, die bereits Warfarin erhalten, sollten während dieser Studie alternative Antikoagulanzien verwenden. Warfarin darf nicht innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie verabreicht worden sein.
  • Medikamente, die das QTc verlängern:
• Infektion: Patienten, die eine unkontrollierte Infektion haben oder die derzeit wegen einer C. difficile-Infektion behandelt werden.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Eribulin oder Irinotecan zurückzuführen sind.
• Patienten mit dokumentierter Allergie gegen Cephalosporine.
• Patienten mit ZNS-Tumoren oder bekannten Hirnmetastasen.
• Patienten mit bekanntem metastasierendem Tumor im Knochenmark.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Eribulin und Irinotecan nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.