Badanie pilotażowe: zapobieganie niekorzystnej przebudowie po wszczepieniu rozrusznika serca

Wszyscy pacjenci zapisani do kliniki stymulatorów 6 tyg. po wszczepieniu nowego implantu z powodu bloku serca otrzymają ulotkę informacyjną z terminem wizyty. Potencjalni uczestnicy wezmą udział w Ośrodku Badań Klinicznych Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem w Leeds General Infirmary. Każdy uczestnik podpisze formularz zgody i przejdzie podstawowe badanie echokardiograficzne, ocenę jakości życia (EQ5D-5L) oraz badania krwi, w tym oznaczenie peptydu natriuretycznego typu B. Badacze będą rejestrować zmienne demograficzne i kliniczne, w tym choroby współistniejące i aktualne leki.

Pacjenci zostaną przydzieleni w stosunku 1:2 ze stratyfikacją rytmu przedsionkowego (migotanie przedsionków lub rytm zatokowy) do leczenia standardowego (programowanie pozorowane) lub do interwencji (programowanie unikania stymulacji zgodnie z protokołem). Pacjenci zostaną wezwani o 1 tyg., aby zapewnić krótkoterminową akceptowalność i bezpieczeństwo, a następnie zostaną poddani przeglądowi 3 m po wszczepieniu implantu. Podczas tej wizyty kontrola stymulacji ustali wymaganą wielkość stymulacji RV. Osoby ze stymulacją >40% pomimo zoptymalizowanego programowania zostaną poproszone o poddanie się skanowi rezonansu magnetycznego serca (CMR) i zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej lizynopryl w dawce 5 mg (ACEi) lub bez leczenia. Będą przyjmować jedną tabletkę dziennie, a dawka będzie zwiększana co 2 tygodnie do maksymalnej tolerowanej dawki lub 20 mg dziennie. Będzie to nadzorowane przez pielęgniarkę HF. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ponownej ocenie w odległości 6 m (9 m po zabiegu wszczepienia stymulatora) z powtórnym badaniem echokardiograficznym, badaniem krwi pod kątem BNP, oceną jakości życia, a pacjenci w fazie drugiej (lizynopryl lub nie) zostaną poddani powtórnemu badaniu CMR.

Wybór punktów końcowych Przebudowa lewej komory jest szeroko akceptowanym zastępczym punktem końcowym w badaniach klinicznych, a związane z terapią zmiany w strukturze i funkcji LV są powiązane z chorobowością/śmiertelnością. Wzrost średniej wartości LVEF o 5% był związany z ilorazem szans (OR) równym 0,86 [95% CI 0,77-0,96] za rok śmiertelności. Objętość końcoworozkurczowa lewej komory (LVEDV) również wykazuje wiarygodne powiązanie z wynikami śmiertelności. Spadek o 10 ml wiąże się z OR równym 0,95 [0,94-0,97] śmiertelności w ciągu jednego roku, podczas gdy zmniejszenie końcowoskurczowej objętości lewej komory (LVESV) o 10 ml wiąże się z OR równym 0,96 [0,93-0,98] dla śmiertelności w 1 r. Badacze będą również mierzyć zmiany w indeksowanych objętościach, takich jak LVESVi, który jest często używany w badaniach stymulatorów. Zmniejszenie LVESVi o ≥15% wiąże się z lepszym rokowaniem u biorców urządzenia CRT.

Bezpieczeństwo i tolerancja pacjenta Protokół minimalizacji niepotrzebnej stymulacji RV był dobrze tolerowany. ACEi są dobrze tolerowane przez mniej niż 15% pacjentów z HF, którzy nie tolerują żadnej dawki krótko działającego enalaprylu. Spodziewamy się niższego wskaźnika przerwania leczenia, ponieważ pacjenci nie będą mieli HF, a lizynopryl działa dłużej. W badaniu Assessment of Treatment with Lizinopril and Survival (ATLAS) odsetek działań niepożądanych wyniósł 4,6%, a objawowe niedociśnienie tętnicze u 1%. Większe dawki wiązały się z większym efektem, a częstość przerwania leczenia nie była związana z dawką. Badacze ostrożnie szacują, że 10% pacjentów nie będzie tolerować ACEi.

Względy statystyczne Przy szacowaniu wielkości próby badacze postępowali zgodnie z praktycznymi zasadami dotyczącymi badań pilotażowych zaproponowanymi przez Browne'a, aby wziąć udział co najmniej 30 osób, sugestiami Juliousa, aby objąć co najmniej 12 osób na ramię leczenia oraz Teare i wsp. dla 70 osób razem. Badacze założyli, że 20% nie będzie miało całkowitego bloku serca podczas 6-tygodniowej kontroli, tak że jeśli wyrażą zgodę 75 pacjentów, 60 przejdzie do randomizacji, z czego 20 zostanie przydzielonych do standardowej opieki (grupa 1), a 40 zostanie losowo przydzielone do zoptymalizowanej stymulacji (grupa 2). Osoby z grupy 2, które nadal mają stymulację RV >40%, otrzymają losowo lub nie lizynopryl w stosunku 1:1. Oprócz zbadania wpływu ACEi na przebudowę indukowaną stymulacją za pomocą CMR u pacjentów bez opcji programowania, będą oni również w stanie porównać przebudowę 6 m w trzech grupach za pomocą echokardiografii: stymulacja <40% (n=25), stymulacja ≥ 40% (n=35) i stymulacja ≥40%, ale przyjmowanie ACEi (n=15).

Wykonalność W Leeds 35% z 450 pacjentów otrzymujących rozrusznik RV ma blok serca (n=160). Około 20% zostanie wykluczonych z powodu frakcji wyrzutowej <45% (n=32), a dalsze 20% (n=26) będzie już przyjmować inhibitor ACE. Pozostawia to pulę 100 osób rocznie, które mogą się kwalifikować. Anonimowy dziennik badań osób otrzymujących rozrusznik serca z powodu bloku serca, ale wykluczonych z innych powodów, będzie przechowywany do czasu zakończenia rekrutacji.

Zaślepienie Programowanie zostanie zaślepione, ale alokacja ACEi będzie otwarta. Echokardiografia i skany CMR będą wykonywane/przeprowadzane/raportowane przez niewidomego kardiofizjologa lub technika CMR i lekarza. Podczas każdej wizyty dostępny będzie nieślepy fizjolog kardiologiczny, który odpowie na pytania związane z programowaniem.

Analiza danych:

Plan analizy statystycznej Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zmiana LVEF 9 m po implantacji. Wyniki drugorzędne będą obejmować inne zmienne przebudowy (LVEDV, LVESV), jakość życia (EQ5D-5L) i szacowaną żywotność baterii na 9 m. Pacjenci zostaną przeanalizowani zgodnie z ich randomizowanym przydziałem i różnicą między grupami oszacowaną przy użyciu ogólnego modelu liniowego z dostosowaniem do wyjściowej wartości LVEF. Analiza innych punktów końcowych będzie wykorzystywać podobne metody.