Een pilootstudie: voorkoming van ongewenste remodellering na implantatie van een pacemaker

Alle patiënten die geboekt zijn voor pacemaker clinic 6w na een nieuwe implantatie voor hartblok krijgen een informatieblad bij hun afspraakbrief. Potentiële deelnemers zullen de National Institute of Health Research Clinical Research Facility bij Leeds General Infirmary bijwonen. Elke deelnemer ondertekent een toestemmingsformulier en ondergaat een baseline-echocardiogram, een beoordeling van de kwaliteit van leven (EQ5D-5L) en bloedtesten, waaronder meting van het B-type natriuretisch peptide. De onderzoekers zullen demografische en klinische variabelen registreren, waaronder comorbiditeit en huidige medicatie.

Patiënten zullen worden toegewezen in een 1:2 toewijzing gestratificeerd voor atriumritme (atriumfibrilleren of sinusritme) aan standaardzorg (sham-programmering) of interventie (geprotocolleerde pacing-vermijdingsprogrammering. Patiënten worden om 1w gebeld om de aanvaardbaarheid en veiligheid op korte termijn te garanderen en worden vervolgens 3m na de implantatie beoordeeld. Bij dat bezoek zal een stimulatiecontrole bepalen hoeveel RV-stimulatie vereist is. Degenen met een pacing van >40% ondanks geoptimaliseerde programmering zullen worden gevraagd om een ​​cardiale magnetische resonantie (CMR) scan te ondergaan en zullen willekeurig worden toegewezen aan Lisinopril 5 mg (ACEi) of geen behandeling. Ze nemen dagelijks één tablet en de dosis wordt tweewekelijks verhoogd tot de maximaal getolereerde dosis of 20 mg per dag. Dit wordt begeleid door de HF-verpleegkundige. Alle patiënten zullen op nog eens 6 meter (9 meter na hun pacemakerprocedure) worden beoordeeld met een herhaald echocardiogram, bloedtest voor BNP, QoL-beoordeling, en degenen in fase twee (lisinopril of niet) zullen een herhaalde CMR-scan ondergaan.

Keuze van eindpunten Linkerventrikelremodellering is een algemeen geaccepteerd surrogaateindpunt in klinische onderzoeken, en therapiegerelateerde veranderingen in LV-structuur en -functie zijn gerelateerde morbiditeit/mortaliteitsuitkomsten. Een toename van 5% in gemiddelde LVEF was geassocieerd met een odds ratio (OR) van 0,86 [95%CI 0,77-0,96] voor eenjarige sterfte. LV end diastolisch volume (LVEDV) toont ook een betrouwbaar verband met mortaliteitsuitkomsten. Een afname van 10 ml wordt geassocieerd met een OR van 0,95 [0,94-0,97] voor mortaliteit na één jaar, terwijl een afname van het LV eind systolisch volume (LVESV) met 10 ml geassocieerd is met een OR van 0,96 [0,93-0,98] voor sterfte na 1jr. De onderzoekers zullen ook veranderingen in geïndexeerde volumes meten, zoals LVESVi, dat vaak wordt gebruikt in pacemakeronderzoeken. Een vermindering van LVESVi van ≥15% wordt in verband gebracht met een beter resultaat bij ontvangers van een CRT-apparaat.

Veiligheid en verdraagbaarheid door de patiënt Het protocol van het minimaliseren van onnodige RV-stimulatie werd goed verdragen. ACEi worden goed verdragen en minder dan 15% van de HF-patiënten kan geen enkele dosis kortwerkend enalapril verdragen. We verwachten een lager percentage stopzettingen aangezien patiënten geen HF zullen hebben en lisinopril langer werkt. In de Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival study (ATLAS) was er een percentage bijwerkingen van 4,6% en symptomatische hypotensie bij 1%. Hogere doses gingen gepaard met een groter effect en het aantal stopzettingen was niet gerelateerd aan de dosis. De onderzoekers schatten voorzichtig dat 10% van de patiënten ACEi niet zal verdragen.

Statistische overwegingen Bij het schatten van de steekproefomvang hebben de onderzoekers de vuistregels gevolgd voor pilotstudies voorgesteld door Browne om ten minste 30 proefpersonen te gebruiken, en de suggesties van Julious om ten minste 12 proefpersonen per behandelingsarm op te nemen, en Teare et al voor 70 proefpersonen in totaal. De onderzoekers zijn ervan uitgegaan dat 20% geen volledige hartblokkade zal hebben bij hun 6w-controle, zodat als ze 75 patiënten goedkeuren, er 60 door zullen gaan naar randomisatie, van wie er 20 standaardzorg zullen krijgen (groep 1) en 40 willekeurig zullen worden toegewezen toegewezen aan geoptimaliseerde stimulatie (groep 2). Degenen in groep 2 die nog steeds >40% pacing hebben in de RV, zullen al dan niet willekeurig lisinopril toegewezen krijgen in een verhouding van 1:1. Naast het onderzoeken van de effecten van een ACEi op pacing-geïnduceerde remodellering met behulp van CMR bij patiënten zonder programmeeropties, kunnen ze ook 6m-remodellering in drie groepen vergelijken met behulp van echocardiografie: pacing <40% (n=25), pacing ≥ 40% (n=35) en pacing ≥40% maar met een ACEi (n=15).

Haalbaarheid In Leeds heeft 35% van de 450 patiënten die een RV-pacemaker krijgen een hartblok (n=160). Ongeveer 20% wordt uitgesloten vanwege een ejectiefractie <45% (n=32) en nog eens 20% (n=26) neemt al een ACE-remmer. Hierdoor blijft er jaarlijks een pool van 100 mensen over die mogelijk in aanmerking komen. Een geanonimiseerd onderzoekslogboek van mensen die een pacemaker krijgen voor een hartblok maar die om andere redenen zijn uitgesloten, wordt bijgehouden totdat de werving is voltooid.

Verblinding De programmering is verblind, maar de toewijzing van ACEi is open-label. Echocardiografie en CMR-scans worden uitgevoerd/toegediend/gerapporteerd door een geblindeerde hartfysioloog of CMR-technicus en arts. Bij elk bezoek zal een niet-geblindeerde hartfysioloog beschikbaar zijn voor programmeervragen.

Gegevensanalyse:

Statistisch analyseplan Het primaire eindpunt is verandering in LVEF op 9 m na implantatie. Secundaire uitkomsten omvatten andere hermodelleringsvariabelen (LVEDV, LVESV), levenskwaliteit (EQ5D-5L) en geschatte levensduur van de batterij op 9 meter. Patiënten zullen worden geanalyseerd op basis van hun gerandomiseerde toewijzing en het verschil tussen groepen wordt geschat met behulp van een algemeen lineair model dat wordt aangepast voor baseline LVEF. Analyse van andere eindpunten zal vergelijkbare methoden gebruiken.