Eine Pilotstudie: Verhinderung von unerwünschtem Umbau nach Schrittmacherimplantation

Alle Patienten, die nach einer Neuimplantation wegen Herzblockade für die Schrittmacherklinik 6w gebucht wurden, erhalten mit ihrem Terminschreiben ein Informationsblatt. Potenzielle Teilnehmer werden die klinische Forschungseinrichtung des National Institute of Health Research in der Leeds General Infirmary besuchen. Jeder Teilnehmer unterschreibt eine Einverständniserklärung und unterzieht sich einem Baseline-Echokardiogramm, einer Bewertung der Lebensqualität (EQ5D-5L) und Bluttests, einschließlich der Messung des natriuretischen Peptids vom Typ B. Die Ermittler erfassen demografische und klinische Variablen, einschließlich Komorbiditäten und aktuelle Medikation.

Die Patienten werden in einer 1:2-Zuordnung stratifiziert nach Vorhofrhythmus (Vorhofflimmern oder Sinusrhythmus) entweder der Standardversorgung (Sham-Programmierung) oder der Intervention (protokollierte Stimulationsvermeidungs-Programmierung) zugeteilt. Die Patienten werden um 1 Uhr angerufen, um die kurzfristige Akzeptanz und Sicherheit zu gewährleisten, und dann 3 Minuten nach der Implantation überprüft. Bei diesem Besuch wird durch eine Stimulationsprüfung die erforderliche RV-Stimulation ermittelt. Diejenigen, die trotz optimierter Programmierung eine Stimulation von > 40 % aufweisen, werden gebeten, sich einer Magnetresonanztomographie (CMR) des Herzens zu unterziehen, und werden nach dem Zufallsprinzip Lisinopril 5 mg (ACEi) oder keiner Behandlung zugewiesen. Sie nehmen täglich eine Tablette ein und die Dosis wird 2 Wochen lang auf die maximal verträgliche Dosis oder 20 mg täglich erhöht. Dies wird von der HF-Krankenschwester überwacht. Alle Patienten werden weitere 6 m (9 m nach ihrem Schrittmacherverfahren) mit einem erneuten Echokardiogramm, einem Bluttest auf BNP und einer QoL-Bewertung überprüft, und diejenigen in Phase zwei (Lisinopril oder nicht) werden einem erneuten CMR-Scan unterzogen.

Wahl der Endpunkte Das linksventrikuläre Remodeling ist ein weithin anerkannter Surrogatendpunkt in klinischen Studien, und therapiebedingte Veränderungen der LV-Struktur und -Funktion sind mit Morbidität/Mortalität verbundene Outcomes. Ein Anstieg der mittleren LVEF um 5 % war mit einem Odds Ratio (OR) von 0,86 [95 % KI 0,77–0,96] verbunden. für die Einjahressterblichkeit. Das enddiastolische LV-Volumen (LVEDV) zeigt ebenfalls eine zuverlässige Verbindung zu Mortalitätsergebnissen. Eine Abnahme um 10 ml ist mit einem OR von 0,95 [0,94-0,97] verbunden. für die Ein-Jahres-Sterblichkeit, während eine Abnahme des endsystolischen LV-Volumens (LVESV) um 10 ml mit einem OR von 0,96 [0,93–0,98] assoziiert ist. für die Sterblichkeit nach 1 Jahr. Die Forscher messen auch die Veränderung indizierter Volumina wie LVESVi, das häufig in Schrittmacherstudien verwendet wird. Eine Reduktion von LVESVi um ≥ 15 % ist mit einem besseren Ergebnis bei Empfängern eines CRT-Geräts verbunden.

Sicherheit und Patientenverträglichkeit Das Protokoll zur Minimierung unnötiger RV-Stimulation wurde gut vertragen. ACEi werden gut vertragen, wobei weniger als 15 % der Patienten mit Herzinsuffizienz keine Dosis von kurzwirksamem Enalapril vertragen. Wir erwarten eine geringere Abbruchrate, da die Patienten keine Herzinsuffizienz haben werden und Lisinopril länger wirkt. In der „Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival“-Studie (ATLAS) lag die Nebenwirkungsrate bei 4,6 % und die symptomatische Hypotonie bei 1 %. Höhere Dosen waren mit einer größeren Wirkung verbunden, und die Abbruchrate war nicht dosisabhängig. Die Prüfärzte schätzen konservativ, dass 10 % der Patienten ACEi nicht vertragen.

Statistische Erwägungen Bei der Schätzung der Stichprobengröße haben sich die Forscher an die von Browne vorgeschlagenen Faustregeln für Pilotstudien zur Verwendung von mindestens 30 Probanden und die Vorschläge von Julious zur Einbeziehung von mindestens 12 Probanden pro Behandlungsarm und von Teare et al. für 70 Probanden gehalten in Summe. Die Forscher sind davon ausgegangen, dass 20 % bei ihrer 6-Wochen-Untersuchung keinen vollständigen Herzblock haben werden, so dass, wenn sie 75 Patienten zustimmen, 60 die Randomisierung durchlaufen, von denen 20 der Standardversorgung (Gruppe 1) und 40 nach dem Zufallsprinzip zugewiesen werden der optimierten Stimulation zugeordnet (Gruppe 2). Denjenigen in Gruppe 2, die immer noch >40 % im RV stimulieren, wird nach dem Zufallsprinzip Lisinopril oder nicht im Verhältnis 1:1 zugeteilt. Neben der Untersuchung der Auswirkungen eines ACEi auf die stimulationsinduzierte Remodellierung mittels CMR bei Patienten ohne Programmieroptionen werden sie auch in der Lage sein, die 6m-Remodellierung in drei Gruppen mittels Echokardiographie zu vergleichen: Stimulation <40 % (n=25), Stimulation ≥ 40 % (n = 35) und Stimulation ≥ 40 %, aber Einnahme eines ACEi (n = 15).

Durchführbarkeit In Leeds haben 35 % von 450 Patienten, die einen RV-Schrittmacher erhalten, einen Herzblock (n=160). Etwa 20 % werden aufgrund einer Ejektionsfraktion < 45 % (n=32) ausgeschlossen und weitere 20 % (n=26) nehmen bereits einen ACE-Hemmer ein. Damit verbleibt ein Pool von 100 Personen pro Jahr, die berechtigt sein könnten. Ein anonymisiertes Studienprotokoll von Personen, die einen Herzschrittmacher wegen Herzblock erhalten, aber aus anderen Gründen ausgeschlossen wurden, wird geführt, bis die Rekrutierung abgeschlossen ist.

Verblindung Die Programmierung erfolgt verblindet, aber die ACEi-Zuweisung erfolgt offen. Echokardiographie und CMR-Scans werden von einem verblindeten Herzphysiologen oder CMR-Techniker und -Arzt durchgeführt/verabreicht/berichtet. Ein unverblindeter Herzphysiologe steht bei jedem Besuch für Programmierfragen zur Verfügung.

Datenanalyse:

Statistischer Analyseplan Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der LVEF 9m nach der Implantation. Zu den sekundären Ergebnissen gehören andere Umbauvariablen (LVEDV, LVESV), die Lebensqualität (EQ5D-5L) und die geschätzte Batterielebensdauer bei 9 m. Die Patienten werden gemäß ihrer randomisierten Zuordnung analysiert und der Unterschied zwischen den Gruppen wird unter Verwendung eines allgemeinen linearen Modells geschätzt, das für die LVEF-Basislinie angepasst wird. Bei der Analyse anderer Endpunkte werden ähnliche Methoden verwendet.