En pilotstudie: Förhindra negativ ombyggnad efter pacemakerimplantation

Alla patienter som bokats till pacemakermottagning 6w efter ett nytt implantat för hjärtblock kommer att få ett informationsblad med sitt mötesbrev. Potentiella deltagare kommer att delta i National Institute of Health Research Clinical Research Facility vid Leeds General Infirmary. Varje deltagare kommer att underteckna ett samtyckesformulär och genomgå ett baslinjeekokardiogram, en livskvalitetsbedömning (EQ5D-5L) och blodprov inklusive mätning av natriuretisk peptid av B-typ. Utredarna kommer att registrera demografiska och kliniska variabler inklusive komorbiditeter och aktuell medicinering.

Patienterna kommer att tilldelas i en 1:2-allokering stratifierad för förmaksrytm (förmaksflimmer eller sinusrytm) till antingen standardvård (skenprogrammering) eller intervention (protokolliserad programmering av pacing-undvikande). Patienterna kommer att tillkallas vid 1w för att säkerställa kortsiktig acceptans och säkerhet och sedan granskas 3 m efter implantationen. Vid det besöket kommer en pacingkontroll att fastställa hur mycket husbilsstimulering som krävs. De som stimulerar >40 % trots optimerad programmering kommer att bli ombedd att genomgå en hjärtmagnetisk resonans (CMR)-skanning och kommer att tilldelas slumpmässigt Lisinopril 5 mg (ACEi) eller ingen behandling. De kommer att ta en tablett dagligen och dosen kommer att ökas två gånger i veckan till den maximalt tolererade dosen eller 20 mg dagligen. Detta kommer att övervakas av HF-sköterskan. Alla patienter kommer att granskas vid ytterligare 6m (9m efter deras pacemakerprocedur) med ett upprepat ekokardiogram, blodprov för BNP, QoL-bedömning, och de i fas två (lisinopril eller inte) kommer att genomgå en upprepad CMR-skanning.

Val av effektmått Vänsterkammarombyggnad är ett allmänt accepterat surrogateffektmått i kliniska studier, och terapirelaterade förändringar i LV-struktur och funktion är relaterade sjuklighets-/dödlighetsutfall. En ökning på 5 % i medel-LVEF var associerad med en oddskvot (OR) på 0,86 [95 %CI 0,77-0,96] för ett års dödlighet. LV-end diastolisk volym (LVEDV) visar också en tillförlitlig koppling till dödlighetsutfall. En minskning på 10 ml är associerad med en OR på 0,95 [0,94-0,97] för ettårig mortalitet, medan en minskning av LV-slutsystolisk volym (LVESV) på 10 ml är associerad med en OR på 0,96 [0,93-0,98] för dödlighet vid 1 år. Utredarna kommer också att mäta förändringar i indexerade volymer som LVESVi som ofta används i pacemakerstudier. En minskning av LVESVi på ≥15 % är associerad med bättre resultat hos mottagare av en CRT-enhet.

Säkerhet och patienttolerabilitet Protokollet för att minimera onödig RV-stimulering tolererades väl. ACEi tolereras väl med färre än 15 % av HF-patienterna som inte kan tolerera någon dos av kortverkande enalapril. Vi förväntar oss en lägre utsättningsfrekvens eftersom patienterna inte kommer att ha HF och lisinopril är längre verkande. I Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival-studien (ATLAS) fanns en biverkningsfrekvens på 4,6 % och symptomatisk hypotoni hos 1 %. Högre doser var förknippade med en större effekt, och utsättningsfrekvensen var inte relaterad till dosen. Utredarna uppskattar försiktigt att 10 % av patienterna inte kommer att tolerera ACEi.

Statistiska överväganden Vid uppskattning av urvalsstorleken har utredarna följt tumreglerna för pilotstudier som föreslagits av Browne för att använda minst 30 försökspersoner, och förslagen från Julious att inkludera minst 12 försökspersoner per behandlingsarm, och Teare et al för 70 försökspersoner totalt. Utredarna har antagit att 20 % inte kommer att ha fullständig hjärtblockering vid sin 6w-kontroll, så att om de samtycker till 75 patienter kommer 60 att gå igenom till randomisering, av vilka 20 kommer att tilldelas standardvård (grupp 1) och 40 kommer att vara slumpmässigt tilldelas optimerad stimulering (grupp 2). De i grupp 2 som fortfarande stimulerar >40 % i RV kommer att tilldelas slumpmässigt lisinopril eller inte i förhållandet 1:1. Förutom att undersöka effekterna av en ACEi på stimuleringsinducerad remodellering med CMR hos patienter utan programmeringsalternativ, kommer de också att kunna jämföra 6m remodeling i tre grupper med hjälp av ekokardiografi: stimulering <40% (n=25), pacing ≥ 40 % (n=35) och pacing ≥40 % men tar en ACEi (n=15).

Genomförbarhet I Leeds har 35 % av 450 patienter som får en RV-pacemaker hjärtblock (n=160). Omkring 20 % kommer att exkluderas på grund av en ejektionsfraktion <45 % (n=32) och ytterligare 20 % (n=26) kommer redan att ta en ACE-hämmare. Detta lämnar en pool på 100 personer årligen som kan vara berättigade. En anonymiserad studielogg över personer som får en pacemaker för hjärtblockad men utesluts av andra skäl kommer att upprätthållas tills rekryteringen är klar.

Blindning Programmeringen kommer att bli blind men ACEi-tilldelningen kommer att vara öppen. Ekokardiografi och CMR-skanningar kommer att utföras/administreras/rapporteras av en blindad hjärtfysiolog eller CMR-tekniker och läkare. En oblindad hjärtfysiolog kommer att finnas tillgänglig vid varje besök för programmeringsfrågor.

Dataanalys:

Plan för statistisk analys Det primära effektmåttet kommer att vara förändring av LVEF 9 m efter implantation. Sekundära resultat kommer att inkludera andra ombyggnadsvariabler (LVEDV, LVESV), livskvalitet (EQ5D-5L) och uppskattad batterilivslängd på 9m. Patienterna kommer att analyseras i enlighet med deras randomiserade allokering och skillnaden mellan grupper uppskattas med hjälp av en generell linjär modell som justerar för baslinje LVEF. Analys av andra endpoints kommer att använda liknande metoder.