Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Leczenie pacjentów z hemofilią A inhibitorami czynnika VIII (MOTIVATE)

28 sierpnia 2025 zaktualizowane przez: Robert Sidonio, Emory University

WSPÓŁCZESNE LECZENIE PACJENTÓW Z HEMofilIĄ A Z POZYTYWNYM INhibitorem – Międzynarodowe Badanie Obserwacyjne

Jest to nieinterwencyjne, wieloośrodkowe, obserwacyjne, międzynarodowe badanie z udziałem mężczyzn z hemofilią A, u których rozwinęły się inhibitory jakiegokolwiek zastępczego czynnika krzepnięcia VIII (FVIII). Celem badania jest uchwycenie różnych podejść w postępowaniu z osobami z hemofilią A i inhibitorami FVIII, udokumentowanie aktualnych podejść do indukcji tolerancji immunologicznej oraz ocena skuteczności i bezpieczeństwa indukcji tolerancji immunologicznej, w tym kombinacji FVIII i emicizumabu. Pacjenci zostaną przydzieleni do 1 z 3 grup na podstawie otrzymywanych terapii i mogą przejść do innej grupy, jeśli ich leczenie zostanie zmienione. Uczestnicy będą obserwowani po maksymalnym okresie obserwacji wynoszącym 5 lat.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

To badanie obejmie różne podejścia do leczenia osób z hemofilią A (HA) i inhibitorami. HA jest poważnym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym niedoborem czynnika VIII, które skutkuje brakiem wytwarzania czynnika VIII w ilościach wystarczających do osiągnięcia zadowalającej hemostazy. Pacjenci z HA są predysponowani do nawracających krwawień do stawów i tkanek miękkich, których kulminacją jest wyniszczająca artropatia i długotrwała chorobowość. HA można skutecznie leczyć zastępczymi koncentratami FVIII, otrzymanymi przez frakcjonowanie ludzkiego osocza (pdFVIII) lub przy użyciu technologii rekombinacji (rFVIII). U pacjentów otrzymujących terapię zastępczą FVIII mogą rozwinąć się inhibitory neutralizujące efekt leczenia. Inhibitory rozwijają się u ~35% pacjentów, którzy nie byli wcześniej narażeni na leczenie FVIII i ~1% pacjentów, którzy byli wcześniej poddani leczeniu FVIII. Rozwój inhibitorów ma poważne niekorzystne skutki dla częstości krwawień, zachorowalności, śmiertelności i jakości życia.

Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI), polegająca na przedłużonym leczeniu osoczowym (pdFVIII) lub rekombinowanym FVIII (rFVIII), jest jedyną potwierdzoną klinicznie strategią eradykacji inhibitorów i jest zalecana jako podstawowa opcja leczenia w wytycznych europejskich i amerykańskich. Środki omijające (aktywowany rekombinowany czynnik VII [rFVIIa] i aktywowany koncentrat zespołu protrombiny [aPCC]) są stosowane w leczeniu epizodów krwawienia (BE) oraz w profilaktyce lub w warunkach chirurgicznych u pacjentów z inhibitorami czynnika VIII. Bispecyficzne przeciwciało monoklonalne dla czynnika IX (FIX) i czynnika X (FX), emicizumab, zostało zatwierdzone w USA w listopadzie 2017 r., a w Europie w lutym 2018 r.

Ogólnym celem tego badania jest uchwycenie różnych podejść w leczeniu uczestników z HA i inhibitorami, udokumentowanie aktualnych podejść do ITI oraz ocena skuteczności i bezpieczeństwa ITI, w tym połączenia FVIII i emicizumabu. Pacjenci zostaną przydzieleni do 1 z 3 grup na podstawie otrzymanych zabiegów:

  • Grupa 1 otrzymuje ITI z Nuwiq, oktanianem lub wilatem, z aPCC lub rFVIIa podawanymi w razie potrzeby
  • Grupa 2 otrzymuje ITI z Nuwiq, oktanianem lub wilatem w skojarzeniu z emicizumabem, z podaniem aPCC lub rFVIIa w razie potrzeby
  • Grupa 3 otrzymuje rutynową profilaktykę emicizumabem, aPCC lub rFVIIa bez ITI

Typ studiów

Obserwacyjny

Zapisy (Szacowany)

120

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Niemcy
      • Mörfelden-Walldorf, Niemcy, 64546
        • Rekrutacyjny
        • HZRM Hämophilie-Zentrum Rhein Main
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Carmen Escuriola-Ettingshausen, MD
  • Stany Zjednoczone
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone, 30329
        • Rekrutacyjny
        • Arthur M. Blank Hospital
        • Główny śledczy:
          • Robert Sidonio, MD, MSc
        • Kontakt:

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dziecko
  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Metoda próbkowania

Próbka bez prawdopodobieństwa

Badana populacja

Badana populacja obejmuje mężczyzn z hemofilią A, u których rozwinęły się inhibitory dowolnego produktu FVIII. Uczestnicy rozpoczynający leczenie po włączeniu do badania będą mieli zapisane wszystkie dane prospektywnie, podczas gdy ci, którzy już rozpoczęli leczenie, będą mogli wziąć udział, jeśli dostępna jest szczegółowa dokumentacja retrospektywna. Uczestnicy będą obserwowani przez maksymalnie 5 lat.

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Mężczyźni z hemofilią A, o dowolnym nasileniu, z historycznym mianem inhibitora ≥ 0,6 BU/ml, w tym mężczyźni, u których poprzednia próba indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zakończyła się niepowodzeniem
  • Osoby poddawane ITI preparatem Nuwiq, oktanianem lub wilatem i/lub otrzymujące leczenie profilaktyczne emicizumabem, aktywowanym koncentratem zespołu protrombiny (aPCC) lub aktywowanym rekombinowanym czynnikiem VII (rFVIIa)
  • Uczestnicy lub rodzice/opiekunowie prawni uczestników muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę na piśmie i zrozumieć dokumentację badania

Kryteria wyłączenia:

  • Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli zdiagnozowano jakiekolwiek zaburzenie krzepnięcia inne niż hemofilia A
  • Pacjenci częściowo retrospektywni zostaną wykluczeni, jeśli szczegółowa dokumentacja dotycząca leczenia, wszystkich epizodów krwawień, mian inhibitorów i poziomów FVIII nie będzie dostępna dla okresu retrospektywnego

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Modele obserwacyjne: Kohorta
  • Perspektywy czasowe: Spodziewany

Kohorty i interwencje

Grupa / Kohorta
Interwencja / Leczenie
Grupa 1: ITI z Nuwiq, oktanianem lub wilatem
Uczestnicy otrzymujący indukcję tolerancji immunologicznej za pomocą Nuwiq, oktanianu lub wilate. W razie potrzeby aPCC/rFVIIa będzie podawany w celu leczenia epizodów krwawienia lub podczas zabiegu chirurgicznego oraz w ramach profilaktyki.
Biologiczny: Nuwiq
Nuwiq jest koncentratem rekombinowanego FVIII z ludzkiej linii komórkowej. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Biologiczny: Oktanian
Octanate to koncentrat ludzkiego czynnika VIII/czynnika von Willebranda (VWF) o wysokiej czystości. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Biologiczny: Wilate
Wilate to koncentrat ludzkiego czynnika von Willebranda (VWF)/czynnika VIII o wysokiej czystości. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Biologiczny: Rekombinowany czynnik VIIa (rFVIIa)
Rekombinowany czynnik VIIa (rFVIIa) to czynnik VII krwi wytwarzany przy użyciu technologii rekombinacji. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Inne nazwy:
  • NovoSeven
Biologiczny: Koncentrat aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC)
Koncentrat aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC) jest anty-inhibitorowym kompleksem krzepnięcia działającym na wielu szlakach w celu ułatwienia krzepnięcia. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Inne nazwy:
  • FEIBA
Grupa 2: ITI z Nuwiq, oktanianem lub wilatem z emicizumabem
Uczestnicy otrzymujący indukcję tolerancji immunologicznej za pomocą Nuwiq, oktanianu lub wilate, w połączeniu z profilaktyką emicizumabem. W razie potrzeby aPCC/rFVIIa będzie podawany w celu leczenia epizodów krwawienia lub podczas zabiegu chirurgicznego.
Biologiczny: Nuwiq
Nuwiq jest koncentratem rekombinowanego FVIII z ludzkiej linii komórkowej. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Biologiczny: Oktanian
Octanate to koncentrat ludzkiego czynnika VIII/czynnika von Willebranda (VWF) o wysokiej czystości. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Biologiczny: Wilate
Wilate to koncentrat ludzkiego czynnika von Willebranda (VWF)/czynnika VIII o wysokiej czystości. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Biologiczny: Rekombinowany czynnik VIIa (rFVIIa)
Rekombinowany czynnik VIIa (rFVIIa) to czynnik VII krwi wytwarzany przy użyciu technologii rekombinacji. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Inne nazwy:
  • NovoSeven
Biologiczny: Koncentrat aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC)
Koncentrat aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC) jest anty-inhibitorowym kompleksem krzepnięcia działającym na wielu szlakach w celu ułatwienia krzepnięcia. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Inne nazwy:
  • FEIBA
Biologiczny: Emicizumab
Emicizumab jest przeciwciałem terapeutycznym, które łączy aktywowany czynnik IX i czynnik X. Podaje się go we wstrzyknięciu podskórnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i zalecenia.
Inne nazwy:
  • Hemlibra
Grupa 3: Profilaktyka emicizumabem, aPCC lub rFVIIa
Uczestnicy otrzymujący rutynową profilaktykę emicizumabem, aPCC lub rFVIIa bez indukcji tolerancji immunologicznej. APCC/rFVIIa na żądanie można stosować w razie potrzeby w leczeniu epizodów krwawienia lub podczas zabiegu chirurgicznego.
Biologiczny: Rekombinowany czynnik VIIa (rFVIIa)
Rekombinowany czynnik VIIa (rFVIIa) to czynnik VII krwi wytwarzany przy użyciu technologii rekombinacji. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Inne nazwy:
  • NovoSeven
Biologiczny: Koncentrat aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC)
Koncentrat aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC) jest anty-inhibitorowym kompleksem krzepnięcia działającym na wielu szlakach w celu ułatwienia krzepnięcia. Podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i przepisane informacje.
Inne nazwy:
  • FEIBA
Biologiczny: Emicizumab
Emicizumab jest przeciwciałem terapeutycznym, które łączy aktywowany czynnik IX i czynnik X. Podaje się go we wstrzyknięciu podskórnym w dawce określonej przez badacza, biorąc pod uwagę stan kliniczny uczestników i zalecenia.
Inne nazwy:
  • Hemlibra

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Odsetek uczestników, u których odzyskanie FVIII wynosiło ≥ 66% wcześniej określonej wartości referencyjnej wynoszącej 1,5% j.m./kg masy ciała (grupy 1 i 2)
Ramy czasowe: Do 5 lat
Określony zostanie odsetek uczestników z grup 1 i 2, którzy osiągnęli odzysk FVIII ≥ 66% z góry określonej wartości referencyjnej 1,5% j.m./kg masy ciała. Gdy inhibitor stał się ujemny (< 0,6 BU/ml), poziomy FVIII w osoczu są mierzone przed i około 15 do 30 minut po FVIII w celu oceny regeneracji FVIII.
Do 5 lat
Odsetek uczestników, u których okres półtrwania FVIII wynosił ≥ 6 godzin (grupy 1 i 2)
Ramy czasowe: Do 5 lat
Zostanie określony odsetek uczestników w grupach 1 i 2, u których okres półtrwania FVIII wynosi ≥ 6 godzin. Gdy inhibitor stał się ujemny (< 0,6 BU/ml), poziom FVIII w osoczu mierzy się przed i po 15-30 minutach oraz 2, 4, 8-12 i 24 godzinach po podaniu indukcji tolerancji immunologicznej (lub profilaktycznego FVIII) ocenić okres półtrwania; gdy minimalne poziomy czynnika VIII wynoszą > 1% podczas regularnej profilaktyki, okres półtrwania można ocenić na podstawie mniejszej liczby próbek lub przy użyciu populacyjnego modelu farmakokinetycznego.
Do 5 lat
Roczny wskaźnik krwawień
Ramy czasowe: Do 5 lat
Roczna częstość wszystkich epizodów krwawienia zostanie zgłoszona i porównana między wszystkimi 3 grupami badawczymi.
Do 5 lat
Odsetek uczestników, którzy osiągnęli miano inhibitora < 0,6 jednostek Bethesda (BU)/ml L przez co najmniej 2 kolejne pomiary
Ramy czasowe: Do 5 lat
Określony zostanie odsetek uczestników grup 1 i 2, którzy osiągnęli miano inhibitora < 0,6 jednostek Bethesda (BU)/ml L przez co najmniej 2 kolejne pomiary. Miano inhibitora FVIII mierzono na początku badania i podczas całego badania, zgodnie ze standardami postępowania.
Do 5 lat

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Czas na osiągnięcie wyniku indukcji tolerancji immunologicznej
Ramy czasowe: Do 5 lat
Czas potrzebny do osiągnięcia indukcji tolerancji immunologicznej zostanie oceniony w grupach 1 i 2. Powodzenie indukcji tolerancji immunologicznej definiuje się jako miano inhibitora < 0,6 BU/ml w co najmniej 2 kolejnych pomiarach, odzysk czynnika VIII ≥ 66% wcześniej określonej wartości referencyjnej 1,5% j.m./kg masy ciała i okres półtrwania czynnika VIII ≥ 6 godz.
Do 5 lat
Częstotliwość stosowania emicizumabu, aPCC i rFVIIa podczas indukcji tolerancji immunologicznej
Ramy czasowe: Do 5 lat
Zgłoszona zostanie liczba przypadków, w których uczestnicy z grup 1 i 2 stosowali emicizumab, aPCC i rFVIIa podczas indukcji tolerancji immunologicznej.
Do 5 lat
Częstość epizodów krwawienia
Ramy czasowe: Do 5 lat
Częstość występowania wszystkich epizodów krwawienia (BE), w tym wszystkich leczonych BE, wszystkich spontanicznych BE, wszystkich stawowych BE i docelowych BE w czasie (≥ 3 krwawienia w tym samym stawie w ciągu 24 tygodni) zostanie porównana między grupami badawczymi.
Do 5 lat
Nasilenie epizodów krwawienia
Ramy czasowe: Do 5 lat

Nasilenie wszystkich epizodów krwawienia (BE), w tym wszystkich leczonych BE, wszystkich spontanicznych BE, wszystkich stawowych BE i docelowych BE w czasie (≥ 3 krwawienia w tym samym stawie w ciągu 24 tygodni) zostanie porównane między grupami badawczymi. Ocena dotkliwości BE zostanie zdefiniowana jako:

  • Drobne BE to powierzchowne mięśnie lub tkanki miękkie oraz krwawienia z jamy ustnej
  • Umiarkowane do poważnych BE to krwawienia do stawów, krwawienia do mięśni, do jamy ustnej, znane urazy
  • Poważne do zagrażających życiu BE to krwawienia do czaszki, jamy brzusznej, układu pokarmowego lub klatki piersiowej, krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego, krwawienia w okolicy gardła lub krwawienia do mięśni miednicy, oczu/siatkówki, złamania lub urazy głowy
Do 5 lat
Liczba infuzji wymaganych do opanowania epizodów krwawienia
Ramy czasowe: Do 5 lat
Liczba infuzji wymaganych do opanowania epizodów krwawienia zostanie porównana między grupami badawczymi.
Do 5 lat
Częstość krwawień podczas zabiegów chirurgicznych
Ramy czasowe: Do 5 lat
Częstość krwawień podczas i po zabiegach chirurgicznych zostanie porównana pomiędzy grupami badawczymi.
Do 5 lat
Nasilenie krwawienia podczas zabiegów chirurgicznych
Ramy czasowe: Do 5 lat

Nasilenie krwawienia podczas i po zabiegach chirurgicznych zostanie porównane między grupami badawczymi. Nasilenie krwawienia podczas operacji zostanie określone jako:

  • Doskonała - Śródoperacyjna utrata krwi była mniejsza lub równa średniej oczekiwanej utracie krwi dla rodzaju zabiegu wykonywanego u pacjenta z prawidłową hemostazą, tej samej płci, wieku i wzrostu
  • Dobra - Śródoperacyjna utrata krwi była większa niż średnia oczekiwana utrata krwi, ale mniejsza lub równa maksymalnej spodziewanej utracie krwi dla rodzaju zabiegu u pacjenta z prawidłową hemostazą
  • Umiarkowane — Śródoperacyjna utrata krwi była większa niż maksymalna oczekiwana utrata krwi dla rodzaju zabiegu wykonywanego u pacjenta z prawidłową hemostazą, ale hemostaza była kontrolowana
  • Brak - Hemostaza była niekontrolowana, co wymagało zmiany schematu leczenia
Do 5 lat
Odsetek uczestników, u których wystąpiły niepożądane reakcje na lek
Ramy czasowe: Do 5 lat
Odsetek uczestników, u których wystąpiły niepożądane reakcje na lek, zostanie porównany między grupami badawczymi.
Do 5 lat
Liczba zdarzeń zakrzepowych
Ramy czasowe: Do 5 lat
Liczba zdarzeń zakrzepowych zostanie porównana między grupami badawczymi.
Do 5 lat
Koszty leczenia
Ramy czasowe: Do 5 lat
Koszt (w dolarach) leczenia zostanie porównany między grupami badawczymi.
Do 5 lat
Częstość nawrotów inhibitora FVIII
Ramy czasowe: Do 5 lat
Częstość nawrotów inhibitora FVIII u uczestników z grup 1 i 2 podczas obserwacyjnego okresu obserwacji u uczestników, którzy osiągnęli całkowity sukces w indukcji tolerancji immunologicznej. Nawrót definiuje się jako miano inhibitora ≥ 0,6 BU/ml w ≥ 2 kolejnych przypadkach w okresie obserwacji obserwacyjnej po całkowitym sukcesie i profilaktycznej dawce ≤ 50 j.m. FVIII/kg co drugi dzień.
Do 5 lat

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Emory University

Współpracownicy

Octapharma

Śledczy

  • Główny śledczy: Robert Sidonio, MD, MSc, Emory University

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

17 marca 2020

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 grudnia 2028

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 czerwca 2029

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

12 lipca 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

15 lipca 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

17 lipca 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

5 września 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

28 sierpnia 2025

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2025

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • IRB00113316

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Hemofilia A

Badania kliniczne na Nuwiq

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Uruguay

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj