Ocena rzucania palenia w porównaniu ze stosowaniem aspiryny u pacjentów leczonych doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi z powodu migotania przedsionków ze stabilizowaną chorobą wieńcową (AQUATIC)

• Długotrwała aspiryna (ASA) jest standardową zalecaną terapią przeciwzakrzepową u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CAD), zwłaszcza po stentowaniu (klasa I, poziom A).
• Długotrwała doustna antykoagulacja (OAC) jest standardową terapią przeciwzakrzepową u pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) związanym z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka udaru mózgu (klasa I, poziom A).
• W ciągu pierwszego roku po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowego (ACS) i/lub przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) opublikowano już lub trwa kilka badań oceniających połączenie leczenia OAC i terapii przeciwpłytkowej.
• W odległości wskaźnika ACS i/lub PCI chorzy ze stabilną CAD i współistniejącym AF pozostają w grupie szczególnie wysokiego ryzyka incydentów niedokrwiennych (3–4 razy wyższe w porównaniu z chorymi ze stabilną CAD bez AF) i krwotoków. Postępowanie przeciwzakrzepowe u tych pacjentów stanowi duże wyzwanie w praktyce klinicznej. Europejska grupa zadaniowa sugeruje, że stosowanie pełnej dawki monoterapii przeciwkrzepliwej bez leczenia przeciwpłytkowego powinno być domyślną strategią u takich pacjentów zarówno z AF, jak i stabilną CAD.
• Jednak dowody na poparcie takiej strategii są nieliczne i słabe (tylko badania obserwacyjne z wieloma uprzedzeniami) i żadne badanie z randomizacją nie oceniało tego pytania. Pacjenci ci, zwłaszcza ci z grupy wysokiego ryzyka nawracających incydentów niedokrwiennych (po OZW, cukrzyca, wielonaczyniowa CAD…) mogą odnieść długoterminowe korzyści z połączenia OAC i kwasu acetylosalicylowego. Rzeczywiście, surowy wskaźnik zdarzeń niedokrwiennych jest znacznie wyższy niż surowy wskaźnik zdarzeń krwawienia w tej konkretnej populacji. W codziennej praktyce incydenty niedokrwienne występują 2–3 razy częściej niż krwawienia.
• Stosunek korzyści do ryzyka tych dwóch różnych strategii (ASA w połączeniu z OAC vs. sam OAC) u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu incydentów wieńcowych i naczyniowych pozostaje nieznany. Podwójna terapia z pełną dawką antykoagulantu i ASA może prowadzić do większego ryzyka poważnego krwawienia, podczas gdy odstawienie ASA u ustabilizowanych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po PCI może prowadzić do gorszego rokowania w zakresie incydentów niedokrwiennych.

AQUATIC to prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie w grupach równoległych.

Randomizacja na 2 grupy leczenia i stratyfikację według ośrodka badawczego, typu OAC (VKA vs. DOAC), leczenia przeciwzakrzepowego otrzymanego w momencie włączenia (podwójna terapia łącząca pojedynczą terapię przeciwpłytkową + OAC vs. samą OAC).

Grupa eksperymentalna: Pacjenci przyjmujący pełną dawkę OAC + ASA 100 mg raz na dobę.

Grupa kontrolna: Pacjenci przyjmujący pełną dawkę OAC + Placebo ASA 100 mg raz na dobę.

Uwaga:

• W przypadku apiksabanu: w przypadku > 1 z następujących stwierdzeń: wiek > 80 lat, masa ciała < 60 kg, stężenie kreatyniny > 133 μmol/l lub klirens kreatyniny między 30 a 50 ml/min (formuła Cockrofta), dawka apiksabanu będzie zmniejszona do 2,5 mg dwa razy dziennie.
• Rywaroksaban: w przypadku umiarkowanego klirensu kreatyniny (według wzoru Cockrofta) (między 30 a 50 ml/min) lub ciężkiej niewydolności nerek (między 15 a 29 ml/min) dawkę rywaroksabanu należy zmniejszyć do 15 mg raz na dobę.
• Dla dabigatranu: w przypadku umiarkowanego klirensu kreatyniny (wzór Cockrofta) (między 30 a 50 ml/min) w wieku od 75 do 80 lat: dawka dabigatranu będzie wynosić 150 mg dwa razy na dobę lub 110 mg dwa razy na dobę, w zależności od choroby niedokrwiennej i krwotocznej ryzyko pacjenta. W przypadku wieku > 80 lat i (lub) jednoczesnego podawania werapamilu, dawka dabigatranu zostanie zmniejszona do 110 mg dwa razy na dobę.
• Dla VKA: docelowy INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) między 2 a 3.

Podstawowym celem skuteczności jest wykazanie wyższości podwójnej terapii ASA 100 mg raz na dobę + pełna dawka OAC przez 24-48 miesięcy, u pacjentów z wysokim ryzykiem ustabilizowanych po PCI wymagających również antykoagulacji z powodu AF, w porównaniu z pełną dawką samego OAC ( + placebo) na złożonym punkcie końcowym obejmującym: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawał mięśnia sercowego, udar, rewaskularyzację wieńcową, zatorowość systemową i ostre niedokrwienie kończyn.

Podstawowym celem bezpieczeństwa jest poważne krwawienie (ISTH: Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy).

Drugorzędowymi celami skuteczności są ocena skuteczności terapii podwójnej SA 100 mg raz na dobę + pełna OAC w porównaniu z samą OAC (+placebo) dla:

• Złożony śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, MI (zawał mięśnia sercowego), udar
• Śmiertelność CV
• Wszystkie powodują śmierć
• Zawał mięśnia sercowego (MI)
• Zakrzepica w stencie (pewna lub prawdopodobna)
• Udar (niedokrwienny, krwotoczny lub udar o nieznanej przyczynie, przemijający atak niedokrwienny [TIA])
• Rewaskularyzacja wieńcowa
• Zatorowość systemowa
• Ostre niedokrwienie kończyny

Korzyść kliniczna netto:

• Wszystkie powodują śmiertelność
• Poważne krwawienie [definicja według Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH): ostre, jawne liniowo krwawienie, któremu towarzyszy jedno lub więcej z następujących objawów: spadek poziomu hemoglobiny o 2 g/dl r = 2 transfuzje krwinek czerwonych w ciągu 24 godzin krwawienie z głównego narządu (wewnątrzczaszkowe, śródrdzeniowe, wewnątrzgałkowe, osierdziowe, międzystawowe, domięśniowe i/lub pozaotrzewnowe) lub śmiertelne]

• Zakrzepowe zdarzenia sercowo-naczyniowe:

  • Zawał mięśnia sercowego
  • Zakrzepica w stencie
  • Udar (niedokrwienny, krwotoczny lub udar o nieznanej przyczynie, TIA)
  • Każda rewaskularyzacja wieńcowa
  • Zatorowość systemowa
  • Ostre niedokrwienie kończyny

Drugorzędne cele bezpieczeństwa to:

• Duże i istotne klinicznie inne niż poważne krwawienie (ISTH)
• Poważne krwawienie (TIMI: tromboliza w zawale mięśnia sercowego)
• Poważne krwawienie (BARC ≥3: Krwawienie Academic Research Consortium)

Wszyscy włączeni pacjenci zostaną przydzieleni losowo podczas wizyty 1 i obserwowani co 6 miesięcy aż do śmierci lub zakończenia badania (tj. osiągnięcie 2-letniej obserwacji ostatniego zakwalifikowanego pacjenta, maksymalnie 48 miesięcznej obserwacji pierwszego zakwalifikowanego pacjenta). Pierwszy pacjent może wymagać do 9 wizyt.

Oczekuje się, że zostanie włączonych 2000 pacjentów.

Okres włączenia: 24 miesiące. Czas udziału pacjenta: od 24 do 48 miesięcy w zależności od czasu włączenia.

Całkowity czas trwania studiów: 48 miesięcy.

Wszyscy włączeni pacjenci pozostaną w badaniu do śmierci lub zakończenia badania (tj. osiągnięcie 2-letniej obserwacji ostatniej włączonej pacjentki).