Skuteczność metotreksatu i tofacytynibu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną postacią choroby

Zapalenie tętnic Takayasu (TAK) jest rzadkim przewlekłym zapalnym zapaleniem tętnic, w przypadku którego brakuje skutecznej, dobrze przyjętej strategii interwencji. Wcześniejsze badania wykazały, że metoksamina, tofacytynib, adalimumab i tocilizumab były skuteczne w kontrolowaniu aktywności choroby i zapobieganiu nawrotom choroby u niektórych pacjentów z TAK. Uznaliśmy jednak, że różnym pacjentom należy przepisywać różne kombinacje leków, czyli medycynę spersonalizowaną, aby uzyskać optymalny efekt interwencji.

Więc tutaj próbowaliśmy sklasyfikować pacjentów TAK na trzy poziomy i przepisać różne interwencje lekowe, aby odkryć stosunkowo lepszą strategię leczenia.

1. Pacjenci zostali sklasyfikowani jako łagodna, umiarkowana i ciężka w zależności od ciężkości choroby u pacjentów z TAK.

1.1 Ciężkie

1. Ciężkie nadciśnienie

   1. Stale skurczowe ciśnienie krwi kończyny górnej ≥180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥110 mmHg;
   2. LUB nie można zmierzyć ciśnienia krwi kończyny górnej, jeśli skurczowe ciśnienie krwi kończyny dolnej ≥200 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥120 mmHg;
   3. Z uszkodzeniem narządu docelowego z powodu nadciśnienia;

2. Zajęty łuk aorty i jego odgałęzienia

   A. Zajęcie wielu gałęzi (dwie lub więcej) i ciężkie zwężenie (częstość zwężenia ≥70%); B. odsetek zwężeń ≥50% z towarzyszącymi objawami i/lub objawami niedokrwienia układu nerwowego; C. odsetek zwężeń ≥ 50%, któremu towarzyszyły niedawne zdarzenia naczyniowo-mózgowe;

3. Zajęta tętnica szyjna i jej gałęzie

   1. Zajęcie wielu gałęzi (dwie lub więcej) i ciężkie zwężenie (częstość zwężenia ≥70%);
   2. odsetek zwężeń ≥50% z towarzyszącymi objawami i/lub objawami niedokrwienia układu nerwowego;
   3. odsetek zwężeń ≥ 50%, któremu towarzyszyły niedawne zdarzenia naczyniowo-mózgowe;

4. Zajęcie tętnicy płucnej

   A. Ucisk w klatce piersiowej, krwioplucie, duszność, radionuklidowa wentylacja płuc/obrazowanie perfuzji krwi lub TK sugerujące zakrzepicę tętnicy płucnej z niewydolnością oddechową (typ I); B. Ucisk w klatce piersiowej, duszność i USG serca sugerujące ciężkie nadciśnienie płucne z zaburzeniami czynności serca (klasa NYHA III i wyższa);

5. Zajęta tętnica wieńcowa

   1. Początek niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego;
   2. USG serca wskazujące na kardiomiopatię niedokrwienną, klasa III i wyższa wg NYHA;

6. Zajęta zastawka aortalna i korzeń aorty

   1. Ciężki refluks zastawki aortalnej;
   2. LUB nieszczelność zastawki aortalnej, pęknięcie pierścienia;
   3. LUB tętniak korzenia aorty i/lub aorty wstępującej (≥2-krotna średnica);
   4. LUB poszerzenie opuszki aorty i/lub aorty wstępującej (≥5 cm średnicy);
   5. LUB rozwarstwienie korzenia aorty i/lub aorty wstępującej; Każdej pozycji z powyższych a - e towarzyszy nieprawidłowa czynność serca (NYHA III i wyżej);
7. Tętnica nerkowa zajęta a. Ciężkie zwężenie tętnicy nerkowej wtórne do nadciśnienia złośliwego (ciśnienie nadal wynosi 180/120 mmHg po leczeniu trzema lub więcej lekami hipotensyjnymi) b. Ciężkie zwężenie tętnicy nerkowej z postępującym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy lub zmniejszeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) o ≥25%;
8. Glukokortykoidy i tradycyjne syntetyczne chemiczne środki immunosupresyjne były bezużyteczne. A choroba nie jest dobrze kontrolowana z poważnym uszkodzeniem narządów.

1.2 Umiarkowany

1. Nadciśnienie

   A. ciśnienie skurczowe kończyny górnej ≥160-180mmHg lub/i ciśnienie rozkurczowe ≥100-110mmHg; B. LUB ciśnienie krwi kończyny górnej jest niemierzalne lub skurczowe ciśnienie krwi kończyny dolnej wynosi ≥180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100-110 mmHg;

2. Zajęty łuk aorty i jego odgałęzienia

   A. 1-2 naczynia są zajęte z umiarkowanym zwężeniem (częstość zwężeń ≥50%-<70%); B. Zawroty głowy pojawiają się podczas aktywności fizycznej, a objawy ustępują w stanie spoczynku;

3. Zajęta tętnica szyjna i jej gałęzie

   A. Częstość jednostronnego lub obustronnego zwężenia naczyń ≥50% -70%, z zawrotami głowy podczas lekkiej aktywności fizycznej;

4. Zajęta tętnica płucna

   A. Radionuklidowa wentylacja płuc / obrazowanie perfuzji krwi lub CTA wskazuje na chorobę naczyń płucnych; ucisk w klatce piersiowej po aktywności; USG serca wskazuje na umiarkowane nadciśnienie tętnicze płucne (ciśnienie > 40-60 mmHg), z nieprawidłową czynnością serca (II klasa wg NYHA);

5. Zajęcie tętnicy wieńcowej a. Ucisk w klatce piersiowej i ból w klatce piersiowej po umiarkowanej aktywności, CTA wykazało 50% lub więcej w zwężeniu tętnicy wieńcowej, nieprawidłowa czynność serca (klasa NYHA Ⅱ);

6. Zajęta zastawka aortalna i korzeń aorty

   1. Umiarkowana niedomykalność zastawki aortalnej;
   2. korzenia aorty i/lub tętniaka aorty wstępującej (średnica <2 razy);
   3. Poszerzenie korzenia aorty i/lub aorty wstępującej (średnica <5cm); Każdej pozycji a - c towarzyszy nieprawidłowa czynność serca (II klasa wg NYHA);
7. Zajęcie tętnicy nerkowej a. Stopień zwężenia tętnicy nerkowej ≥50% i ciśnienie krwi 160-180/110-120 (z wyłączeniem 120) mmHg po leczeniu lub z przerostem mięśnia lewej komory, nadciśnieniem tętniczym i chorobami serca, CKD-II;

1,3 Łagodny

1. Nadciśnienie

   1. Skurczowe ciśnienie krwi kończyny górnej ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg;
   2. LUB ciśnienie krwi kończyny górnej jest niemierzalne lub skurczowe ciśnienie krwi kończyny dolnej wynosi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg;

2. Zajęty łuk aorty i jego odgałęzienia

   A. Pojedyncze lub mnogie zmiany z łagodnym zwężeniem (częstość zwężeń <50%) i bez neurologicznych objawów niedokrwiennych i/lub objawów w codziennych czynnościach;

3. Zajęta tętnica szyjna i jej gałęzie

   A. Pojedyncze lub mnogie zmiany z łagodnym zwężeniem (częstość zwężeń <50%) i bez neurologicznych objawów i/lub objawów niedokrwiennych podczas codziennych czynności;

4. Zajęta tętnica płucna

   A. USG serca wskazuje na łagodne lub prawidłowe ciśnienie w tętnicy płucnej (ciśnienie 30-40 mmHg); B. Obrazowanie pokazuje zapalenie tętnicy płucnej lub zwężenie tętnicy płucnej, okluzję aib, z uciskiem w klatce piersiowej, dusznością i krwiopluciem bez aktywności; czynność serca (NYHA I), prawidłowa gazometria krwi;

5. Zajęta tętnica wieńcowa

   A. Ucisk w klatce piersiowej, duszność, ból w klatce piersiowej po bezczynności; czynność serca (NYHA I);

6. Zajęta zastawka aortalna i korzeń aorty

   1. Łagodna niedomykalność zastawki aortalnej;
   2. Korzeń aorty i/lub rozszerzenie przypominające tętniak aorty wstępującej (średnica <1,5 razy); aib, każdy z funkcją serca (NYHA I);
7. Tętnica nerkowa zajęta a. Wskaźnik zwężenia tętnicy nerkowej <50%, bez/z łagodnym nadciśnieniem (patrz 1) lub prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy, prawidłowym lub nieznacznie upośledzonym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR);

2. Na podstawie pacjentów TAK w kohorcie ECTA (Clinical trials. No: NCT03893136), próbowaliśmy porównać skuteczność leczenia tofacytynibu (TOF) i metotreksatu (MTX) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nasileniem w randomizowanym badaniu otwartym.

Inne ważne szczegółowe opisy badania są wymienione w następujący sposób:

1. Podstawowe leczenie prednizonem: Początkowa dawka prednizonu wynosi 40mg.qd.po i jest utrzymywana przez 1 miesiąc. Po 1 miesiącu leczenia dawkę stopniowo zmniejsza się do 15 mg na 5 mg co 2 tygodnie. Następnie dawkę zmniejsza się do 5mg o 2,5mg co 3 miesiące. 5 mg jest ostateczną docelową dawką utrzymaną. W leczeniu, jeśli wystąpi nawrót, dawka prednizonu powraca do ostatniej dawki. Na przykład, jeśli u pacjenta wystąpi nawrót przy dawce 15 mg prednizonu, wówczas dawka prednizonu wraca do 20 mg.

   Nawrót TAK definiuje się zgodnie z „Aktualizacją zaleceń EULAR z 2018 r. dotyczących leczenia zapalenia naczyń dużych naczyń”. Nawrót obejmuje poważny nawrót lub niewielki nawrót. Poważny nawrót: nawrót aktywnej choroby z jednym z następujących objawów: a. Objawy kliniczne niedokrwienia* (w tym chromanie szczęki, objawy wzrokowe, utrata wzroku związana z TAK, martwica owłosionej skóry głowy, udar mózgu, chromanie kończyn). B. Dowody na aktywne zapalenie aorty prowadzące do postępującego poszerzenia, zwężenia lub rozwarstwienia aorty lub dużego naczynia. Mały nawrót Nawrót aktywnej choroby, niespełniający kryteriów poważnego nawrotu.

2. TOF: 5mg bid p.o.
3. MTX: 15 mg qw p.o.
4. Zmiana leczenia: jeśli pacjenci z TAK w grupie TOF nie osiągnęli remisji klinicznej pod koniec 24 tygodnia, zostaliby przeniesieni do grupy MTX, rozpoczynając nową rundę indukcji i kończąc resztę 24-tygodniowej obserwacji; i wzajemnie.

W obserwacji monitoruje się remisję choroby i powiązane markery.