177Lu-PSMA-617 w porównaniu z terapią ukierunkowaną na receptor androgenowy w leczeniu opornego na kastrację raka prostaty z przerzutami (PSMAfore)

Jest to otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III, w którym uważa się za właściwe opóźnienie chemioterapii opartej na taksanach.

Badanie ma na celu ocenę wyższości 177Lu-PSMA-617 nad zmianą leczenia ARDT w wydłużeniu rPFS. Pierwszorzędowy punkt końcowy rPFS zostanie oceniony za pomocą ślepej, niezależnej scentralizowanej oceny zdjęć radiologicznych dostarczonych przez lekarza prowadzącego i zgodnie z wytycznymi PCWG3.

Badanie oceni również, czy 177Lu-PSMA-617 poprawia całkowite przeżycie (OS) u uczestników z postępującym PSMA-dodatnim mCRPC w porównaniu z uczestnikami leczonymi ze zmianą leczenia ARDT. OS definiuje się jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.

Czas trwania leczenia: około 43 miesiące.

Okres badania przesiewowego Podczas badania przesiewowego uczestnicy zostaną poddani ocenie pod kątem kwalifikowalności i zostaną poddani skanowi pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/tomografii komputerowej (CT) 68Ga-PSMA-11 w celu oceny pozytywnego wyniku PSMA. Tylko uczestnicy z rakiem PSMA-dodatnim i potwierdzonymi kryteriami kwalifikacyjnymi zostaną przydzieleni losowo.

Okres randomizacji Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 177Lu-PSMA-617 lub zmianę leczenia ARDT. Zmiana ARDT obejmie zatwierdzoną terapię ukierunkowaną na receptor androgenowy (AR) (abirateron lub enzalutamid). Opieka podtrzymująca będzie dozwolona w obu ramionach według uznania badacza i obejmuje dostępną opiekę dla kwalifikującego się uczestnika zgodnie z najlepszą praktyką instytucjonalną w zakresie leczenia mCRPC, w tym terapię deprywacji androgenów (ADT). Czynniki badawcze, produkty biologiczne, immunoterapia, chemioterapia cytotoksyczna, inne ogólnoustrojowe izotopy promieniotwórcze (np. rad-223), inhibitory polimerazy poli(adenozynodifosforanu-rybozy) (PARP) ani radioterapia półciała nie mogą być stosowane w okresie leczenia w ramach badania. ARDT nie wolno podawać jednocześnie z 177Lu-PSMA-617.

Okres leczenia • Ramię leczenia 177Lu-PSMA-617 Uczestnicy przydzieleni losowo do grupy badawczej otrzymają 7,4 GBq +/- 10% 177Lu-PSMA-617 raz na 6 tygodni przez 6 cykli. Można zastosować najlepszą opiekę wspomagającą, w tym ADT.

Po ostatnim dniu okresu leczenia badanego 177Lu-PSMA-617 (tj. po ukończeniu 6 cykli leczenia LUB przerwaniu leczenia z jakiegokolwiek powodu), uczestnicy muszą odbyć wizytę końcową leczenia (EOT) i wejść do obserwacji po leczeniu -w górę.

• Ramię leczenia ARDT W przypadku uczestników losowo przydzielonych do ramienia leczenia ARDT zmiana leczenia ARDT dla każdego uczestnika zostanie wybrana przez lekarza prowadzącego przed randomizacją i zostanie podana zgodnie z zaleceniami lekarza. Można zastosować najlepszą opiekę wspomagającą, w tym ADT. Po ostatnim dniu leczenia w ramach badania (przerwanie leczenia z jakiegokolwiek powodu) lub po progresji radiologicznej ocenianej na podstawie scentralizowanej oceny zaślepionej, uczestnicy muszą mieć zakończenie leczenia (EOT) i przejść do obserwacji po leczeniu.

Koniec leczenia

Randomizowane leczenie można przerwać, jeśli:

• Uczestnik podejmuje decyzję o przerwaniu leczenia
• Toksyczność
• Zakończenie 6 cykli 177Lu-PSMA-617
• Poważna niezgodność z protokołem
• Progresja określona przez BICR
• Jednoznaczny postęp kliniczny

Ważne jest, aby zaplanowane badania obrazowe były kontynuowane do czasu progresji określonej przez BICR. Progresja PSA jest zdecydowanie odradzana jako kryterium rozpoczęcia nowej terapii nowotworowej przed progresją określoną przez BICR. W celu przerwania leczenia należy postępować zgodnie z wytycznymi PCWG3.

Wizyta kończąca leczenie musi odbyć się ≤ 7 dni po ostatnim dniu okresu leczenia w ramach badania. EOT ma nastąpić przed wejściem uczestnika w okres obserwacji po zakończeniu badania i przed rozpoczęciem jakiejkolwiek późniejszej terapii przeciwnowotworowej, poza tym, co jest dozwolone w badaniu.

W przypadku wycofania przez uczestnika zgody na okres leczenia w ramach badania, należy wykonać EOT i uczestnik wejdzie na Kontrolę po leczeniu, chyba że wyraźnie wycofa Kontrolę po leczeniu.

Okres zmiany leczenia Po potwierdzeniu rPFS przez BICR, uczestnicy przydzieleni losowo do ramienia ARDT będą mogli albo przejść na zmianę, aby otrzymać 177Lu-PSMA-617 w ciągu 28 dni od centralnego potwierdzenia progresji radiograficznej, albo mogą kontynuować otrzymywanie jakiejkolwiek innej terapii według uznania lekarza prowadzącego podczas obserwacji po leczeniu.

Aby uczestnik przydzielony losowo do grupy zmiany ARDT przeszedł na drugą stronę i otrzymał 177Lu-PSMA-617, musi spełniać następujące kryteria:

• Potwierdzona progresja radiograficzna oceniana przez BICR
• Po leczeniu randomizowanym nie stosuje się żadnej interwencyjnej terapii przeciwnowotworowej
• Wszelka nierozwiązana toksyczność z wcześniejszej terapii powinna być kontrolowana i nie może być wyższa niż stopień 2 CTCAE lub wartość wyjściowa w momencie rozpoczęcia podawania 177Lu-PSMA-617.
• Stan wydajności ECOG 0-1 w momencie przejścia
• Odpowiednia funkcja narządów w momencie przejścia:
• Zgoda na kontynuację harmonogramu wizyt studyjnych

Jeśli pacjent nie został poddany szczegółowym ocenom określonym poniżej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia krzyżowego, musi wykonać następujące oceny, aby upewnić się, że powyższe kryteria zostały spełnione przed rozpoczęciem leczenia 177Lu-PSMA-617:

• ECOG-PS
• Oznaki życia
• Hematologia i biochemia
• Ocena zdarzeń niepożądanych

Uczestnik, u którego stwierdzono progresję choroby według oceny badacza, ale nie według BICR, nie kwalifikuje się w tym czasie do przejścia. Taki uczestnik powinien nadal otrzymywać randomizowane badane leczenie do czasu progresji określonej przez BICR.

Jeśli wybrano przejście do 177Lu-PSMA-617, wtedy 177Lu-PSMA-617 zostanie podane z tą samą dawką/schematem, jak w przypadku uczestników, którzy początkowo zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 177Lu-PSMA-617.

Po ostatnim dniu badanego okresu leczenia 177Lu-PSMA-617 lub po drugiej progresji radiologicznej (rPFS2), uczestnicy muszą mieć drugie zakończenie leczenia (EOT2) i przejść do obserwacji po leczeniu. Uczestnik może otrzymać dowolną inną terapię według uznania lekarza prowadzącego w ramach obserwacji po leczeniu.

Okres obserwacji po leczeniu

• 30-dniowa kontrola bezpieczeństwa Wszyscy randomizowani i/lub leczeni uczestnicy powinni mieć kontrolę bezpieczeństwa przeprowadzoną około 30 dni po wizycie EOT.
• Długoterminowa obserwacja Długoterminowa obserwacja rozpoczyna się po 30-dniowej obserwacji bezpieczeństwa i trwa do momentu naliczenia zdarzeń dla planowanej analizy opartej na OS (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy).

Podczas długoterminowej obserwacji zbierane będą informacje dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności:

• Bezpieczeństwo: wszystkie medycznie istotne zdarzenia niepożądane (wszystkie SAE) uznane za związane z 177Lu-PSMA-617. Obejmuje to potencjalną późną toksyczność promieniowania.
• Skuteczność: U każdego uczestnika rozpoczynającego długoterminową obserwację, który przerwał leczenie z powodów innych niż progresja radiologiczna określona przez BICR, oceny guza należy przeprowadzać co 8 tygodni po podaniu pierwszej dawki badanego leku przez pierwsze 24 tygodnie (tydzień 9, 17, 25) oraz następnie co 12 tygodni (tydzień 37, 49 itd.) aż do potwierdzenia progresji radiologicznej przez BICR

Długoterminowy okres obserwacji będzie również obejmował gromadzenie informacji o przeżyciu i inne oceny.

Inne: Inne dane zebrane podczas długoterminowej obserwacji obejmują pobieranie krwi do badań hematologicznych, badań chemicznych, krzepnięcia, próbek DNA i guza pod kątem biomarkerów. Wizyty będą odbywać się co 12 tygodni (± 28 dni) do śmierci, utraty obserwacji, cofnięcia zgody lub zgromadzenia wymaganej liczby zdarzeń do zaplanowanych analiz OS dla badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Ta obserwacja umożliwi zebranie informacji na temat długoterminowych toksyczności istotnych z medycznego punktu widzenia, takich jak długoterminowa radiotoksyczność.

Oczekuje się, że długoterminowa obserwacja potrwa do końca badania.

W przypadku wycofania przez uczestnika zgody na pobranie próbek krwi, PRO i ocen obrazowych podczas długoterminowej obserwacji, zostaną zebrane informacje dotyczące przeżycia, SAE związanych z badanym leczeniem i pooperacyjną terapią przeciwnowotworową.