Transfer liofilizowanego mikrobiomu kałowego a monoterapia wankomycyną pierwotnego zakażenia Clostridioides Difficile (DONATE)

Jest to wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie z randomizacją, porównujące krótki cykl leczenia wankomycyną, po którym następuje doustne podanie liofilizowanych kapsułek do transferu mikrobiomu kałowego (Lyo-FMT) (grupa interwencyjna) ze standardową monoterapią wankomycyną (grupa kontrolna), u dorosłych z pierwotnym zakażeniem Clostridioides difficile ( pCDI).

Populacją docelową będą dorośli pacjenci z nie piorunującym pCDI w społeczności/szpitalu zgodnie z ustawieniem w ośrodku rekrutacyjnym. pCDI będzie definiowane jako pierwszy przypadek CDI u pacjenta w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w którym wystąpiła biegunka o nowym początku (≥3 nieuformowane wypróżnienia dziennie przez ponad 24 godziny) i laboratoryjnie wykryta toksygenna C. difficile w kale. Dodatnia próbka kału C. difficile zostanie zdefiniowana w każdym ośrodku badawczym zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, z obowiązkowym dodatnim wynikiem testu na obecność toksyn w celu zapewnienia obecności aktywnego toksygennego szczepu CD. Uwzględnieni zostaną zarówno pacjenci o ciężkim, jak i łagodnym przebiegu.

Pacjenci, którzy wyrażą na to zgodę, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch metod leczenia: wankomycyny, a następnie doustnych liofilizowanych kapsułek FMT (grupa interwencyjna) lub grupy monoterapii wankomycyną.

• Grupa Lyo-FMT (grupa interwencyjna) - wankomycyna będzie podawana doustnie w kapsułkach 125 mg/roztwór 4 razy dziennie przez łącznie 5 dni (dzień 1 - rozpoczęcie antybiotykoterapii przez zespół kliniczny), następnie doustna dawka nasycająca liofilizowane kapsułki FMT w dniu 6 (15 kapsułek). W dniach 7-10 pacjenci będą otrzymywać 10 kapsułek Lyo-FMT dziennie. Łącznie 55 kapsułek pochodzących z ~30-40 g oryginalnego materiału zostanie podanych przez 5 dni. Przed każdym podaniem FMT pacjenci będą proszeni o poszczenie przez 8 godzin. Protokół nie wymaga przygotowania jelita ani stosowania inhibitora pompy protonowej. Dawka nasycająca będzie podawana pod nadzorem lekarza, natomiast dalsze dawkowanie może być podawane w domu/placówce pacjenta, po przeszkoleniu i wskazówkach.
• Grupa monoterapii antybiotykiem (grupa kontrolna) - wankomycyna będzie podawana doustnie w kapsułkach 125 mg/roztwór 4 razy dziennie przez łącznie 10 dni (dzień 1 - rozpoczęcie terapii przez zespół kliniczny, a nie z randomizacji).

Jeśli objawy utrzymują się w 10. dniu od rozpoczęcia terapii, dalsze leczenie zostanie zastosowane zgodnie z przydziałem do grupy badanej. W grupie Lyo-FMT FMT będzie powtarzane w postaci 15 kapsułek FMT na cykl, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli po 2 dniach FMT nie zostanie udokumentowane ustąpienie objawów, ten sam kurs FMT (15 kapsułek) zostanie powtórzony maksymalnie 3 razy. W przypadku pacjentów z grupy monoterapii antybiotykiem zostanie przedłużone leczenie wankomycyną o te same dawki o kolejne 7 dni. Badania laboratoryjne na obecność C. difficile nie będą wymagane do podawania powtórnego leczenia, ale zostaną odnotowane, jeśli zostaną wykonane. Jeśli objawy będą się utrzymywać po 18 dniu badania w obu grupach (8 dni po zakończeniu pierwszego leczenia), zezwolimy na leczenie zgodnie z oceną kliniczną w lokalnym ośrodku badawczym. Pacjenci będą mogli zawsze zdecydować, czy chcą zrezygnować z udziału w badaniu. Utrzymujące się objawy po 20. dniu badania zostaną uznane za niepowodzenie kliniczne do celów drugorzędowej analizy wyników. W dowolnym momencie, jeśli nastąpi pogorszenie stanu pacjenta w kierunku choroby piorunującej, ocena kliniczna będzie miała pierwszeństwo zgodnie z protokołem dotyczącym przypadków piorunujących.

W okresie badania i we wszystkich ośrodkach badawczych będziemy zachęcać klinicystów do stosowania wankomycyny jako leczenia empirycznego pCDI. Jednak zgodnie z lokalną praktyką kliniczną pacjenci mogą otrzymywać antybiotyk inny niż wankomycyna (np. metronidazol). W obu badanych grupach pacjenci, którzy byli leczeni innym antybiotykiem w ciągu pierwszych 24 godzin, zostaną przestawieni na wankomycynę przed trzecim dniem badania. Dzień rozpoczęcia terapii będzie liczony od pierwszego dnia zastosowanej antybiotykoterapii. Randomizacja zostanie przeprowadzona w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia jakiejkolwiek terapii CDI.

W obu grupach, jeśli pacjent otrzymuje jednocześnie antybiotyki ogólnoustrojowe z innych wskazań, zespół badawczy skontaktuje się z zespołem klinicznym, aby ustalić, czy można bezpiecznie odstawić te antybiotyki na 24 godziny przed randomizacją (dzień 3 od rozpoczęcia terapii). Jeśli antybiotyki ogólnoustrojowe nie mogą zostać przerwane, pacjent zostanie wykluczony z badania.

W przypadku nawrotu CDI uznaje się, że pacjent osiągnął pierwotny punkt końcowy. Zezwolimy na leczenie nawrotów CDI zgodnie z oceną kliniczną. Zapewnimy Lyo-FMT do leczenia nawracających CDI, jeśli jest dostępny w ośrodku badawczym i wymaga tego zespół kliniczny. W przypadku rozwoju choroby piorunującej dopuszczamy każdą terapię uznaną przez zespół kliniczny za właściwą. Wszystkie przypadki z piorunującą postacią choroby zostaną ocenione przez zespół chirurgiczny w celu wykonania w odpowiednim czasie kolektomii, jeśli jest to wskazane. Rozwój choroby piorunującej od 8. dnia badania (3 dni leczenia FMT) zostanie uznany za niepowodzenie kliniczne do celów drugorzędowej analizy wyników.

Pierwszorzędowym wynikiem badania dotyczącym skuteczności jest nawrót CDI do 8. tygodnia. Nawrót zostanie zdefiniowany jako ponowne pojawienie się objawów CDI (co najmniej 3 nieuformowane wypróżnienia dziennie przez co najmniej 2 dni) z dodatnim wynikiem testu kału na obecność C. difficile powyżej 3 dni po ustąpieniu objawów i wymagające leczenia anty-CDI. Główny wynik zostanie oceniony przez obserwatora, który nie zna przydziału do grupy badawczej.