Lyophilisierter fäkaler Mikrobiomtransfer vs. Vancomycin-Monotherapie bei primärer Clostridioides-difficile-Infektion (DONATE)

Dies ist eine multizentrische, transnationale, randomisierte, kontrollierte Studie, die eine kurze Behandlung mit Vancomycin, gefolgt von oralen lyophilisierten fäkalen Mikrobiom-Transfer-Kapseln (Lyo-FMT) (Interventionsgruppe) mit einer Standard-Vancomycin-Monotherapie (Kontrollgruppe) für Erwachsene mit primärer Clostridioides-difficile-Infektion vergleicht ( pCDI).

Die Zielpopulation sind erwachsene Patienten mit nicht fulminanter pCDI in der Gemeinde/im Krankenhaus gemäß der Einstellung im Rekrutierungszentrum. pCDI wird definiert als das erste CDI-Ereignis des Patienten in den letzten 6 Monaten mit neu aufgetretenem Durchfall (≥ 3 ungeformte Stuhlgänge pro Tag für mehr als 24 Stunden) und Labornachweis von toxigenem C. difficile im Stuhl. Eine positive C. difficile-Stuhlprobe wird pro Studienzentrum gemäß internationalen Richtlinien definiert, mit einem obligatorischen positiven Toxintest, um das Vorhandensein eines aktiven toxigenen CD-Stamms sicherzustellen. Es werden sowohl nicht schwere als auch schwere Patienten eingeschlossen.

Einwilligende Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsmodalitäten zugewiesen: Vancomycin, gefolgt von oralen lyophilisierten FMT-Kapseln (Interventionsgruppe) oder Vancomycin-Monotherapiegruppe.

• Lyo-FMT-Gruppe (Interventionsgruppe) – Vancomycin wird oral in 125-mg-Kapseln/Lösung 4-mal täglich für insgesamt 5 Tage verabreicht (Tag 1 – Beginn der Antibiotikatherapie durch das klinische Team), gefolgt von einer oralen Aufsättigungsdosis lyophilisierte FMT-Kapseln an Tag 6 (15 Kapseln). An den Tagen 7-10 erhalten die Patienten 10 Lyo-FMT-Kapseln pro Tag. Insgesamt 55 Kapseln, die aus ca. 30-40 g des Originalmaterials gewonnen werden, werden über 5 Tage verabreicht. Vor jeder FMT-Verabreichung werden die Patienten gebeten, 8 Stunden lang zu fasten. Eine Darmvorbereitung oder die Verwendung von Protonenpumpenhemmern ist gemäß Protokoll nicht erforderlich. Die Aufsättigungsdosis wird unter ärztlicher Aufsicht verabreicht, während die weitere Dosierung nach Schulung und Anleitung im Haus/Institut des Patienten verabreicht werden kann.
• Antibiotika-Monotherapiegruppe (Kontrollgruppe) – Vancomycin wird oral in 125-mg-Kapseln/Lösung 4-mal täglich für insgesamt 10 Tage verabreicht (Tag 1 – Therapiebeginn durch das klinische Team, nicht durch Randomisierung).

Wenn die Symptome am 10. Tag nach Beginn der Therapie anhalten, erfolgt eine weitere Behandlung gemäß der Studiengruppenzuteilung. In der Lyo-FMT-Gruppe wird FMT je nach klinischer Indikation in Form von 15 FMT-Kapseln pro Kurs wiederholt. Wenn nach 2 Tagen FMT keine Besserung der Symptome dokumentiert wird, wird derselbe FMT-Kurs (15 Kapseln) bis zu 3 Mal wiederholt. Bei Patienten in der Antibiotikum-Monotherapie-Gruppe wird eine Verlängerung der Vancomycin-Behandlung mit denselben Dosen um weitere 7 Tage gegeben. Laboruntersuchungen auf das Vorhandensein von C. difficile sind für die Verabreichung einer wiederholten Behandlung nicht erforderlich, werden jedoch vermerkt, wenn sie durchgeführt werden. Wenn die Symptome in beiden Gruppen über den 18. Tag der Studie hinaus anhalten (8 Tage nach Ende der ersten Behandlung), werden wir die Behandlung nach klinischem Ermessen im lokalen Studienzentrum zulassen. Die Patienten können jederzeit frei entscheiden, ob sie ihre Teilnahme an der Studie beenden möchten. Anhaltende Symptome über den 20. Tag der Studie hinaus werden für die Zwecke der sekundären Ergebnisanalyse als klinisches Versagen betrachtet. Zu jedem Zeitpunkt, wenn sich der Patient in Richtung einer fulminanten Erkrankung verschlechtert, hat die klinische Beurteilung gemäß dem Protokoll für fulminante Fälle Vorrang.

Während des Studienzeitraums und in allen Studienzentren werden wir Kliniker ermutigen, Vancomycin als empirische Behandlung für pCDI einzusetzen. Entsprechend der lokalen klinischen Praxis können Patienten jedoch ein anderes Antibiotikum als Vancomycin erhalten (z. Metronidazol). In beiden Studiengruppen werden Patienten, die in den ersten 24 Stunden mit einem anderen Antibiotikum behandelt wurden, vor Tag 3 der Studie auf Vancomycin umgestellt. Als Tag des Therapiebeginns gilt der erste Tag einer verabreichten Antibiotikatherapie. Die Randomisierung erfolgt innerhalb von 72 Stunden nach Beginn einer Therapie für CDI.

Wenn ein Patient in beiden Gruppen gleichzeitig systemische Antibiotika für andere Indikationen erhält, wird sich das Forschungsteam mit dem klinischen Team in Verbindung setzen, um zu erfahren, ob diese Antibiotika 24 Stunden vor der Randomisierung (Tag 3 nach Therapiebeginn) sicher abgesetzt werden können. Wenn systemische Antibiotika nicht abgesetzt werden können, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen.

Im Falle eines CDI-Rezidivs wird davon ausgegangen, dass der Patient das primäre Ergebnis erreicht. Wir werden die Behandlung von CDI-Rezidiven nach klinischem Ermessen zulassen. Wir stellen Lyo-FMT für die Behandlung von rezidivierendem CDI zur Verfügung, falls im Studienzentrum verfügbar und vom klinischen Team gefordert. Im Falle der Entwicklung einer fulminanten Erkrankung werden wir jede vom klinischen Team als angemessen beurteilte Therapie zulassen. Alle Fälle mit fulminanter Erkrankung werden von einem chirurgischen Team für eine zeitnahe Kolektomie untersucht, falls dies angezeigt ist. Die Entwicklung einer fulminanten Erkrankung ab Tag 8 der Studie (3 Tage unter FMT-Behandlung) wird für die Zwecke der sekundären Ergebnisanalyse als klinisches Versagen betrachtet.

Das primäre Wirksamkeitsergebnis der Studie ist das Wiederauftreten von CDI bis Woche 8. Rezidiv wird definiert als das erneute Auftreten von CDI-Symptomen (mindestens 3 ungeformte Stuhlgänge pro Tag für mindestens 2 Tage) mit mehr als positivem C. difficile-Stuhltest 3 Tage nach Abklingen der Symptome und erfordert eine Anti-CDI-Behandlung. Das primäre Ergebnis wird von einem Beobachter bewertet, der gegenüber der Studiengruppenzuordnung verblindet ist.