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Trastuzumabe e RAD001 em Pacientes com Receptor de Crescimento Epidérmico Humano 2 (HER-2) Superexpressando Câncer de Mama

11 de outubro de 2023 atualizado por: M.D. Anderson Cancer Center

Estudo de Fase I-II de Trastuzumabe em Combinação com RAD001 em Pacientes com Superexpressão de HER-2, Câncer de Mama Metastático Deficiente em PTEN Progredindo em Terapia Baseada em Trastuzumabe

Objetivos primários:

  1. Identificar a dose ideal e a farmacocinética de RAD001 em combinação com trastuzumabe em um estudo de Fase I

  2. Determinar a eficácia de RAD001 mais trastuzumabe em pacientes com superexpressão de HER-2 com resistência à terapia baseada em trastuzumabe para câncer de mama metastático em um estudo de Fase II.

    1. A resistência ao trastuzumabe será definida como o desenvolvimento de doença progressiva após terapia baseada em trastuzumabe para câncer de mama metastático. Os pacientes que desenvolverem metástases enquanto estiverem recebendo trastuzumabe adjuvante ou neoadjuvante serão elegíveis.
    2. A eficácia seria medida pela taxa de resposta objetiva mais doença estável com duração de 6 meses (resposta completa (CR) + resposta parcial (PR) + doença estável SD).

Objetivos secundários:

  1. Determinar a farmacocinética de RAD001 em combinação com trastuzumabe. Na parte da fase II do estudo, os estudos farmacocinéticos serão opcionais.
  2. Determinar a natureza e o grau de toxicidade de RAD001 em combinação com trastuzumabe nesta coorte de pacientes
  3. Determinar os níveis de expressão de mTOR total e fosforilado e p70S6K-T389-P, bem como componentes relevantes de sinalização a jusante (por exemplo, S6, 4E-BP1) em amostras de tumor pré e pós-tratamento.
  4. Correlacionar a expressão de biomarcadores com a resposta à terapia.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

RAD001 é uma nova droga que foi projetada para bloquear proteínas que são importantes no desenvolvimento e crescimento do câncer. Também pode interromper o crescimento de novos vasos sanguíneos que ajudam no crescimento do tumor, resultando na morte celular.

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal que se liga à molécula HER-2 na superfície das células cancerígenas. Não se liga a células que não possuem a molécula HER-2. Trastuzumab retarda o crescimento das células cancerígenas e também as torna mais capazes de serem tratadas com outras drogas quimioterápicas.

Antes de começar a receber o medicamento do estudo, você fará os chamados "testes de triagem". Esses testes ajudarão o médico a decidir se você é elegível para participar deste estudo. Você terá seu histórico médico completo registrado e um exame físico, incluindo a medição dos sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e frequência respiratória) será realizado. Exames de sangue de rotina (cerca de 2 colheres de chá) serão coletados dentro de 1 semana antes da terapia. O tecido canceroso retirado no momento do seu diagnóstico inicial ou cirurgia será coletado. Colorações especiais serão feitas para ajudar a encontrar maneiras pelas quais os pesquisadores podem prever a resposta do seu câncer ao trastuzumabe mais RAD001. As mulheres que podem ter filhos devem ter um teste de gravidez de urina negativo. Alguns participantes podem precisar de radiografias e/ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) antes de receber o medicamento do estudo e novamente dentro de 3 semanas após o início da terapia.

Se você for considerado elegível para participar deste estudo, receberá comprimidos RAD001 por via oral uma vez ao dia. A cada 3 semanas (21 dias) é considerado 1 curso do estudo. A dose de trastuzumabe que você recebe neste estudo não será diferente daquela que você recebia antes do início deste estudo.

Se você estiver participando da parte da Fase I do estudo, você terá cerca de 4 colheres de chá de sangue coletadas antes de iniciar o estudo no Dia 1. Amostras de sangue serão coletadas antes do início do tratamento e em 0,5, 1, 2, 5 , 8, 24 horas. Você também terá cerca de 4 colheres de chá de sangue coletadas no Dia 15 (antes do início do tratamento e em 0,5, 1, 2, 5, 8 e 24 horas).

Durante o estudo, você fará exames de sangue semanais (cerca de 2 colheres de chá) nas primeiras 3 semanas. Após 3 semanas, se você tolerar bem o medicamento do estudo, seus exames de sangue (cerca de 2 colheres de chá de cada vez) serão coletados uma vez a cada 3 semanas ou sempre que seus médicos considerarem necessário. Seis (6) semanas após o primeiro ciclo do medicamento do estudo, você passará por radiografias, tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou PET scans para ver como você está respondendo ao medicamento do estudo. Se a doença mostrar uma resposta ao medicamento do estudo ou estiver estável, então futuras radiografias, tomografias computadorizadas, ressonâncias magnéticas ou PETs serão realizadas a cada 6 semanas, ou sempre que o médico considerar necessário. Depois disso, os exames serão realizados a cada 9 semanas, ou sempre que o médico julgar necessário. Um exame físico, incluindo sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e frequência respiratória), será feito a cada 3 semanas e sempre que o médico julgar necessário.

Você continuará a tomar o medicamento do estudo enquanto continuar a se beneficiar dele. Você pode ser removido deste estudo se não responder após 2 cursos do medicamento do estudo, ocorrerem efeitos colaterais intoleráveis ​​ou a doença piorar. A sua dose pode ser reduzida se ocorrerem certos efeitos secundários.

Depois de sair do estudo, um exame físico, medição de sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e frequência respiratória), um exame de sangue (cerca de 2 colheres de chá), raios-x e/ou exames serão feitos.

Este é um estudo investigativo. Trastuzumabe está disponível comercialmente para uso como terapia única ou em combinação com paclitaxel. No entanto, a combinação de trastuzumab e RAD001 é experimental. A FDA autorizou o RAD001 apenas para uso em pesquisa. Até 47 pacientes participarão deste estudo multicêntrico. Até 36 serão matriculados na UT MD Anderson.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

40

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • UT MD Anderson Cancer Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. História de câncer de mama com superexpressão de HER-2 comprovada por biópsia e evidência radiográfica de doença metastática. O status de HER-2 pode ser determinado por imuno-histoquímica (pontuação, 3+) ou por hibridização in situ fluorescente.
  2. História de resistência ao trastuzumabe, definida como o desenvolvimento de doença progressiva após terapia baseada em trastuzumabe para câncer de mama metastático. O paciente pode não ter recebido mais de 2 regimes anteriores à base de trastuzumabe e um regime à base de lapatinibe (seja como agente único ou em combinação com quimioterapia) para câncer de mama metastático. Os pacientes que desenvolvem doença metastática durante ou após trastuzumabe adjuvante ou neoadjuvante são elegíveis.
  3. Status de desempenho 0-2 (pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)).
  4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1500/µl ou superior; Plaquetas 100.000/µl ou superior; Hemoglobina 9,0 gm/dL ou superior; Creatinina sérica 2,0 mg/dL ou inferior; Bilirrubina total igual ou inferior a 1,5 mg/dL; Transaminase glutâmico pirúvica (SGPT) sérica até 3* do limite superior do normal; Fosfatase alcalina até 3* do limite superior do normal; Cálcio 11,0 mg/dL ou inferior.
  5. Idade 18 anos ou mais.
  6. As pacientes não devem estar grávidas. Um teste de gravidez será obtido se a paciente for uma mulher com potencial para engravidar, definida como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a uma histerectomia ou que não tenha estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, que teve menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).
  7. Os pacientes devem ter assinado um documento de consentimento informado declarando que entendem a natureza investigativa do tratamento proposto.
  8. Os pacientes devem ter doença mensurável usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com diâmetro maior >/= 20 mm usando técnicas convencionais ou >/= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral.
  9. Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental e não devem ter recebido agentes experimentais dentro de 15 dias após a inscrição.
  10. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo determinada por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA) (varredura cardíaca) deve ser de 50% ou superior.

Critério de exclusão:

  1. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  2. Tratamento anterior com qualquer medicamento experimental nos 15 dias anteriores
  3. Tratamento crônico com esteroides sistêmicos ou outro agente imunossupressor
  4. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas não controladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas e pacientes diagnosticados com mets cerebral ou doença leptomeníngea (LMD) dentro de 3 meses.
  5. Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
  6. Uma história conhecida de soropositividade para o HIV
  7. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de RAD001 (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
  8. Pacientes com diátese hemorrágica ativa ou em uso de medicação oral antivitamina K (exceto coumadina em baixa dose)
  9. Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de mTor.
  10. Histórico de descumprimento de regimes médicos.
  11. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
  12. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
  13. Pacientes que apresentem confusão, desorientação ou história de doença psiquiátrica grave que possa prejudicar a compreensão do consentimento informado.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Trastuzumabe + RAD001
A dose de ataque de trastuzumabe é de 8 mg/kg diariamente; dose de manutenção = 6 mg/kg uma vez por ciclo de 21 dias. Iniciando a dose de RAD001 10 mg por via oral diariamente.
Medicamento: Trastuzumabe

Dose de ataque = 8 mg/kg diariamente; dose de manutenção = 6 mg/kg uma vez por ciclo de 21 dias.

Se participante em trastuzumabe no momento do registro, a dose de ataque foi adiada e recebeu a dose de manutenção (6 mg/kg a cada 3 semanas). Se a última dose de trastuzumabe foi administrada 1 semana (para participantes que receberam 2 mg/kg/semana) ou 3 semanas antes do registro (para participantes que receberam 6 mg/kg a cada 3 semanas), uma dose de ataque (8 mg/kg) foi administrada seguido de dose de manutenção.

Outros nomes:
  • Herceptin
Medicamento: RAD001
Dose inicial 10 mg por via oral diariamente. Determinação da dose da Fase I a partir de dois níveis de dose de RAD001 diário (5 e 10 mg).
Outros nomes:
  • Everolimo

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose ideal de RAD001 em combinação com trastuzumabe (fase I)
Prazo: Após dois ciclos de terapia de 3 semanas

Na Fase I, foram estudados dois níveis de dose de RAD001: 10 mg (dose nível 1) e 5 mg (dose nível -1) onde cada dose foi avaliada após o ciclo 1. No MDACC, o Método de Reavaliação Contínua (CRM) para determinar a Dose Máxima Tolerada (MTD) foi aplicado aos dois níveis de dose RAD001 predefinidos; e no DFCI/BIDMC, um desenho de estudo 3 x 3 foi utilizado.

Dose ideal definida como a dose mais intimamente associada a uma taxa de toxicidade de 0,20 e toxicidade definida como qualquer toxicidade de grau 3 ou 4 (com base no Common Terminology Criteria (CTC) versão 3.0, exceto fadiga. Os participantes foram submetidos a avaliação clínica a cada 3 semanas (um ciclo) e avaliações radiológicas a cada 6 semanas. Após o segundo ciclo, os participantes foram submetidos a uma avaliação radiológica usando a mesma técnica de imagem usada na avaliação inicial (isto é, tomografia computadorizada ou ressonância magnética).
Após dois ciclos de terapia de 3 semanas
Taxa de Resposta de Benefícios Clínicos (CBR)
Prazo: 6 semanas
Eficácia medida pela taxa de resposta de benefício clínico (CBR), definida como Resposta Completa confirmada (CR) mais Resposta Parcial (PR) a qualquer momento mais Doença Persistente Estável (pSD). A RC confirmada é definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo no momento da avaliação radiográfica; PSD foi definido como SD com duração de 24 semanas. Resposta Completa (CR): desaparecimento de todas as lesões-alvo e Resposta Parcial (PR): redução de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro (LD) das lesões-alvo tomando como referência a soma LD da linha de base. Doença Estável (SD): nem encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para doença progressiva tomando como referência a menor soma LD desde o início do tratamento.
6 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

M.D. Anderson Cancer Center

Colaboradores

Novartis

Investigadores

  • Investigador principal: Francisco Esteva, MD, M.D. Anderson Cancer Center

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de abril de 2006

Conclusão Primária (Real)

1 de fevereiro de 2013

Conclusão do estudo (Real)

1 de fevereiro de 2013

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

21 de abril de 2006

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

21 de abril de 2006

Primeira postagem (Estimado)

25 de abril de 2006

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

17 de outubro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

11 de outubro de 2023

Última verificação

1 de outubro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2005-0471

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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