Selumetinibe no tratamento de pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (linfomas de grandes células transformados podem se inscrever)
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime terapêutico anterior e não mais do que 6 regimes terapêuticos anteriores
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Expectativa de vida > 3 meses
• Nenhuma quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia anticancerígena experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se: a contagem do grupo de diferenciação (CD)4 for > 400, não tiver doenças definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) (exceto linfoma não-Hodgkin [NHL]), e eles não estão tomando terapia antirretroviral combinada (cART) no momento da entrada no estudo que interferiria com o citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP4503A4)
• Nenhuma outra infecção ativa
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, ou abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 semanas após a dosagem com AZD6244 hid-sulfato cessar ; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro participa deste estudo, a paciente deve informar seu médico assistente imediatamente; observe que o fabricante de hidrossulfato AZD6244 recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 16 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD6244 hyd-sulfate
• Os pacientes podem ter recebido transplante autólogo anterior, mas não alogênico; no entanto, os pacientes elegíveis para tratamento potencialmente curativo com transplante de medula óssea não devem ser incluídos neste estudo investigativo, a menos que recusem a opção de transplante (ou não sejam elegíveis para transplante)

Critério de exclusão:

• Qualquer exposição anterior a inibidores homólogos de oncogene viral (Raf) do sarcoma murino 3611 do sarcoma murino 3611 ativado por mitógeno (MEK), Ras ou v-raf
• Pacientes com qualquer envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) por linfoma são excluídos
• Os pacientes que estão tomando medicamentos que alteram o CYP450 3A4 (ou não podem ser substituídos por medicamentos que não alteram o CYP450 3A4) são excluídos

• Condições cardíacas como segue:

  • Hipertensão não controlada (pressão arterial [PA] >= 150/95 apesar da terapia ideal)
  • Insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) classe II ou superior
  • Cardiomiopatia prévia ou atual
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo basal (LVEF) = < 50%
  • Fibrilação atrial com frequência cardíaca > 100 batimentos por minuto (bpm)
  • Doença cardíaca isquêmica instável (infarto do miocárdio [IM] 6 meses antes do início do tratamento ou angina que requer o uso de nitratos mais de uma vez por semana)
  • Os pacientes são excluídos se houver intervalo QT (QTc) corrigido > 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo)
  • Os pacientes são excluídos se estiverem tomando algum medicamento que possa prolongar significativamente o intervalo QTc; essas drogas são proibidas durante o estudo; se o paciente estiver tomando um ou mais desses medicamentos, eles podem se inscrever se todos os medicamentos pertinentes forem interrompidos com os períodos de "lavagem" associados
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 x 10^9/L (1500 por mm^3)
• Plaquetas < 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) < 8,0 g/dL
• Bilirrubina sérica >= 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT/transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) >= 2,5 x LSN (>= 5 LSN na presença de metástases hepáticas)
• Deve haver um intervalo mínimo de lavagem de 1 mês de outro produto experimental para o início da dosagem de hidrsulfato de AZD6244 mais a recuperação dos efeitos colaterais do produto experimental
• Deve haver um intervalo de wash-out mínimo de 1 mês a partir do final do tratamento sistêmico anterior e radioterapia
• Os pacientes são excluídos se houver histórico de doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico
• Os pacientes podem não ter história recente de náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impeça a absorção adequada