Selumetinib en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario (los linfomas de células grandes transformados pueden inscribirse)
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen terapéutico previo y no más de 6 regímenes terapéuticos previos
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida > 3 meses
• Sin quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia experimental contra el cáncer dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si: el conteo de grupos de diferenciación (CD)4 es > 400, no tienen enfermedades definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (aparte del linfoma no Hodgkin [LNH]), y no están tomando terapia antirretroviral combinada (cART) al momento de ingresar al estudio que podría interferir con el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP4503A4)
• Ninguna otra infección activa
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, o abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 semanas después de que cesa la dosificación con hidroxisulfato de AZD6244. ; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar a su médico tratante de inmediato; tenga en cuenta que el fabricante de AZD6244 hyd-sulfate recomienda que se use un método anticonceptivo adecuado para pacientes masculinos durante 16 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con hidroxisulfato de AZD6244
• Los pacientes pueden haber recibido un trasplante de células madre autólogo, pero no alogénico; sin embargo, los pacientes que son elegibles para un tratamiento potencialmente curativo con trasplante de médula ósea no deben participar en este ensayo de investigación, a menos que rechacen la opción de trasplante (o no sean elegibles para el trasplante)

Criterio de exclusión:

• Cualquier exposición previa a inhibidores del homólogo del oncogén viral (Raf) del sarcoma murino 3611 de la proteína cinasa cinasa activada por mitógenos (MEK), Ras o v-raf
• Se excluyen los pacientes con cualquier afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por linfoma.
• Se excluyen los pacientes que toman medicamentos que alteran el CYP450 3A4 (o que no se pueden cambiar a medicamentos que no alteran el CYP450 3A4).

• Condiciones cardíacas de la siguiente manera:

  • Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] >= 150/95 a pesar de la terapia óptima)
  • Insuficiencia cardíaca Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
  • Miocardiopatía previa o actual
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal = < 50 %
  • Fibrilación auricular con frecuencia cardíaca > 100 latidos por minuto (lpm)
  • Cardiopatía isquémica inestable (infarto de miocardio [IM] dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento o angina que requiere el uso de nitratos más de una vez por semana)
  • Los pacientes están excluidos si hay un intervalo QT corregido (QTc) > 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo)
  • Los pacientes están excluidos si están tomando algún medicamento que pueda prolongar significativamente el QTc; estos medicamentos están prohibidos durante el estudio; si el paciente está tomando uno o más de estos medicamentos, puede inscribirse si se suspenden todos los medicamentos pertinentes con los períodos de "lavado" asociados
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 10^9/L (1500 por mm^3)
• Plaquetas < 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) < 8,0 g/dL
• Bilirrubina sérica >= 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT/glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) >= 2,5 x ULN (>= 5 ULN en presencia de metástasis hepáticas)
• Debe haber un intervalo mínimo de lavado de 1 mes desde otro producto en investigación hasta el inicio de la dosificación de hidroxisulfato de AZD6244 más la recuperación de los efectos secundarios del producto en investigación.
• Debe haber un intervalo de lavado mínimo de 1 mes desde el final del tratamiento sistémico y la radioterapia previos.
• Los pacientes están excluidos si hay antecedentes de una enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
• Es posible que los pacientes no tengan antecedentes recientes de náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o una resección intestinal importante que impida la absorción adecuada