Dalantercept no tratamento de pacientes com câncer de endométrio recorrente ou persistente

Critério de inclusão:

• As pacientes devem ter carcinoma endometrial recorrente ou persistente; confirmação histológica do tumor primário original é necessária

  • Pacientes com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma não especificado de outra forma (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células transicionais
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável; doença mensurável é definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1) como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado); cada lesão deve ter >= 10 mm quando medida por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou medida do paquímetro por exame clínico; ou >= 20 mm quando medido por radiografia de tórax; os gânglios linfáticos devem ter > 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM
• Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo, conforme definido pelo RECIST versão 1.1; tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia
• Os pacientes não devem ser elegíveis para um protocolo do Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) de prioridade mais alta, se houver; em geral, isso se referiria a qualquer protocolo GOG fase III ativo ou protocolo de tumor raro para a mesma população de pacientes
• Os pacientes que receberam um regime anterior devem ter um status de desempenho GOG de 0, 1 ou 2; pacientes que receberam dois regimes anteriores devem ter um status de desempenho GOG de 0 ou 1

• Recuperação de efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia

  • Os pacientes devem estar livres de infecção ativa que necessite de antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário [ITU])
  • Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser suspensa pelo menos uma semana antes do registro
  • Qualquer outra terapia prévia dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia e agentes imunológicos, deve ser suspensa pelo menos três semanas antes do registro; qualquer medicamento experimental deve ser descontinuado pelo menos 30 dias antes do registro
  • Qualquer terapia de radiação anterior deve ser descontinuada pelo menos quatro semanas antes do registro
  • Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde que o paciente foi submetido a qualquer cirurgia de grande porte (por exemplo, grande: laparotomia, laparoscopia); não há atraso no tratamento de procedimentos menores (por exemplo, colocação de cateter de acesso venoso central)

• Terapia prévia

  • As pacientes devem ter feito um regime quimioterapêutico anterior para o manejo do carcinoma endometrial. O tratamento inicial pode incluir quimioterapia, quimioterapia e radioterapia e/ou terapia de consolidação/manutenção; a quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica
  • Os pacientes podem receber, mas não são obrigados a receber, um regime citotóxico adicional para tratamento de doença recorrente ou persistente
  • Os pacientes NÃO devem ter recebido nenhum agente não citotóxico (biológico ou direcionado) para tratamento de doença recorrente ou persistente; agentes não citotóxicos (biológicos ou direcionados) anteriores são permitidos como parte do tratamento inicial; terapia hormonal prévia é permitida, mas deve ser interrompida pelo menos uma semana antes do registro
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mcL
• Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
• Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
• Creatinina menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior normal institucional (ULN)
• Sódio maior ou igual a 130 mEq/L (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] v. 4, grau 0 ou 1)
• A proteína da urina deve ser rastreada por urinálise; se a proteína for 2+ ou superior, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1.000 mg (< 1,0 g/24 horas) para inscrição do paciente
• Bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 vezes o LSN
• Fosfatase alcalina menor ou igual a 3 vezes o LSN
• Albumina maior ou igual a 3 (CTCAE v. 4, grau 0 ou 1)
• Tempo de protrombina (PT) de modo que a relação normalizada internacional (INR) seja menor ou igual a 1,5 vezes o LSN (ou um INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3, se o paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica)
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,5 vezes o LSN
• Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) superior a 50% (medida por ecocardiograma ou MUGA [aquisição multi-gated])
• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde
• Os pacientes devem atender aos requisitos de pré-entrada
• Pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e estar praticando uma forma eficaz de contracepção

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram terapia anterior com dalantercept ou outro inibidor da via ALK1
• Pacientes com história de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma e outras malignidades específicas, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos três anos; os pacientes também são excluídos se o tratamento anterior contra o câncer contraindicar esta terapia de protocolo
• Pacientes que receberam radioterapia prévia em qualquer parte da cavidade abdominal ou da pelve EXCETO para o tratamento de câncer de endométrio nos últimos três anos são excluídos; radiação prévia para câncer localizado de mama, cabeça e pescoço ou pele é permitida, desde que tenha sido concluída mais de três anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença recorrente ou metastática
• Pacientes que receberam quimioterapia anterior para qualquer tumor abdominal ou pélvico, EXCETO para o tratamento de câncer de endométrio nos últimos três anos, são excluídos; as pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior para câncer de mama localizado, desde que tenha sido concluída mais de três anos antes do registro e que a paciente permaneça livre de doença recorrente ou metastática
• Pacientes com histórico ou evidência no exame físico de doença do sistema nervoso central (SNC), incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão ou qualquer metástase cerebral ou doença leptomeníngea
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• História de fístula abdominal ou vazamento de anastomose, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após o registro
• Pacientes que necessitam de hidratação parenteral ou nutrição parenteral/parenteral total

• Nenhum paciente com:

  • Sangramento ativo (por exemplo, hemoptise ativa, definida como sangue vermelho brilhante maior ou igual a ½ colher de chá [2,5 ml] em qualquer período de 24 horas) dentro de 2 semanas antes do registro ou sangramento gastrointestinal dentro de 3 meses antes do registro
  • Telangiectasia hemorrágica hereditária (THH)
  • Anormalidade da função plaquetária
  • Hemólise autoimune ou hereditária
  • Coagulopatia ou
  • Tumor envolvendo grandes vasos (definido como qualquer lesão invadindo ou confinando a parede [ou seja, nenhum plano de gordura evidente] de grandes vasos sanguíneos conforme avaliado por TC ou RM)
• Pacientes recebendo tratamento com aspirina em dose completa (325 mg oral diariamente), clopidogrel (Plavix) ou dabigatrana (Pradaxa)
• Pacientes com edema periférico maior ou igual ao grau 1 dentro de 4 semanas após o registro

• Nenhum paciente com doença cardiovascular clinicamente significativa:

  • Hipertensão não controlada, definida como sistólica > 150 mm Hg ou diastólica > 90 mm Hg apesar dos medicamentos anti-hipertensivos
  • Evidência de cardiomiopatia hipertrófica
  • New York Heart Association (NYHA) classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do registro no estudo:

    • Cirurgia de bypass
    • colocação de stent
    • Infarto do miocárdio
    • Síndrome coronariana aguda/angina instável
    • Hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
  • Arritmia cardíaca grave que requer medicação; isso não inclui fibrilação atrial assintomática com frequência ventricular controlada
  • Intervalo QTc prolongado > 450 ms
  • Dose cumulativa prévia de antraciclina > 450 mg/m^2
• Pacientes grávidas ou amamentando
• História de síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH)
• Pacientes que foram submetidos a uma paracentese terapêutica dentro de 4 semanas após o registro
• História conhecida de anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou anticorpo nuclear do HBV ou resultados de anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• História de reação alérgica ou anafilática grave (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] v.4.0 >= grau 3) ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes (solução salina tamponada com Tris 10 mM) no agente experimental
• Risco pulmonar ativo clinicamente significativo, incluindo hipertensão pulmonar, embolia pulmonar ou história de edema pulmonar