Dalantercept nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale ricorrente o persistente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma endometriale ricorrente o persistente; è richiesta la conferma istologica del tumore primario originale

  • Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule transizionali
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile; la malattia misurabile è definita da Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versione 1.1) come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare); ogni lesione deve essere >= 10 mm quando misurata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o misurazione con calibro mediante esame clinico; o >= 20 mm se misurato mediante radiografia del torace; i linfonodi devono essere > 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST versione 1.1; i tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia
• I pazienti non devono essere idonei per un protocollo GOG (Ginecologic Oncology Group) a priorità più alta, se ne esiste uno; in generale, ciò farebbe riferimento a qualsiasi protocollo GOG di fase III attivo o protocollo per tumori rari per la stessa popolazione di pazienti
• I pazienti che hanno ricevuto un regime precedente devono avere un performance status GOG pari a 0, 1 o 2; i pazienti che hanno ricevuto due regimi precedenti devono avere un performance status GOG pari a 0 o 1

• Recupero dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia

  • I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario [UTI] non complicate)
  • Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione
  • Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia e gli agenti immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione; qualsiasi farmaco sperimentale deve essere interrotto almeno 30 giorni prima della registrazione
  • Qualsiasi precedente radioterapia deve essere interrotta almeno quattro settimane prima della registrazione
  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando il paziente è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico maggiore (ad esempio, maggiore: laparotomia, laparoscopia); non vi è alcun ritardo nel trattamento per procedure minori (ad es. posizionamento del catetere per accesso venoso centrale)

• Terapia precedente

  • I pazienti devono aver avuto un precedente regime chemioterapico per la gestione del carcinoma dell'endometrio. Il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento; la chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico
  • I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, un regime citotossico aggiuntivo per la gestione della malattia ricorrente o persistente
  • I pazienti NON devono aver ricevuto alcun agente(i) non citotossico(i) per la gestione della malattia ricorrente o persistente; è consentito uno o più agenti non citotossici (biologici o mirati) come parte del trattamento iniziale; è consentita una precedente terapia ormonale, ma deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mcL
• Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mcL
• Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
• Creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Sodio maggiore o uguale a 130 mEq/L (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v. 4, grado 0 o 1)
• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante analisi delle urine; se le proteine ​​sono 2+ o superiori, devono essere ottenute le proteine ​​delle urine delle 24 ore e il livello deve essere < 1.000 mg (< 1,0 g/24 ore) per l'arruolamento dei pazienti
• Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 volte ULN
• Fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 3 volte ULN
• Albumina maggiore o uguale a 3 (CTCAE v. 4, grado 0 o 1)
• Tempo di protrombina (PT) tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se il paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,5 volte ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50% (misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA [acquisizione multi-gate])
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali
• I pazienti devono soddisfare i requisiti pre-ingresso
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma efficace di contraccezione

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con dalantercept o altro inibitore della via ALK1
• I pazienti con una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e di altri tumori maligni specifici, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi tre anni; i pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento antitumorale controindica questo protocollo terapeutico
• Sono escluse le pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia su qualsiasi parte della cavità addominale o del bacino DIVERSA DA quella per il trattamento del cancro dell'endometrio negli ultimi tre anni; è consentita una precedente radioterapia per cancro localizzato della mammella, della testa e del collo o della pelle, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Sono escluse le pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per qualsiasi tumore addominale o pelvico DIVERSO DA quello per il trattamento del carcinoma dell'endometrio negli ultimi tre anni; i pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario localizzato, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Pazienti con anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica standard o qualsiasi metastasi cerebrale o malattia leptomeningea
• Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Storia di fistola addominale o perdita anastomotica, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dalla registrazione
• Pazienti che richiedono idratazione parenterale o nutrizione parenterale/totale parenterale

• Nessun paziente con:

  • Sanguinamento attivo (ad esempio, emottisi attiva, definita come sangue rosso vivo maggiore o uguale a ½ cucchiaino [2,5 ml] in un periodo di 24 ore) entro 2 settimane prima della registrazione o sanguinamento gastrointestinale entro 3 mesi prima della registrazione
  • Teleangectasia emorragica ereditaria (HHT)
  • Anomalia della funzione piastrinica
  • Emolisi autoimmune o ereditaria
  • Coagulopatia, o
  • Tumore che coinvolge i vasi principali (definito come qualsiasi lesione che invade o si appoggia alla parete [cioè, nessun piano adiposo evidente] dei vasi sanguigni principali come valutato mediante TC o RM)
• Pazienti in trattamento con aspirina a dose piena (325 mg per via orale al giorno), clopidogrel (Plavix) o dabigatran (Pradaxa)
• Pazienti con edema periferico maggiore o uguale al grado 1 entro 4 settimane dalla registrazione

• Nessun paziente con malattia cardiovascolare clinicamente significativa:

  • Ipertensione incontrollata, definita come sistolica > 150 mm Hg o diastolica > 90 mm Hg nonostante i farmaci antipertensivi
  • Evidenza di cardiomiopatia ipertrofica
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA)

  • Uno dei seguenti entro 6 mesi prima della registrazione allo studio:

    • Bypass
    • Posizionamento dello stent
    • Infarto miocardico
    • Sindrome coronarica acuta/angina instabile
    • Ricovero per insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
  • Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci; questo non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata
  • Intervallo QTc prolungato > 450 ms
  • Precedente dose cumulativa di antraciclina > 450 mg/m^2
• Pazienti in gravidanza o allattamento
• Anamnesi di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
• Pazienti sottoposti a paracentesi terapeutica entro 4 settimane dalla registrazione
• Anamnesi nota di positività all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV), all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) o all'anticorpo core dell'HBV o all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Anamnesi di reazione allergica o anafilattica grave (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] v.4.0 >= grado 3) o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti (soluzione salina tamponata Tris 10 mM) nell'agente sperimentale
• Rischio polmonare attivo clinicamente significativo tra cui ipertensione polmonare, embolia polmonare o anamnesi di edema polmonare