Remissão sem tratamento após atingir MR4.5 sustentado com nilotinibe (ENESTop) (ENESTop)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino >= 18 anos de idade
2. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
3. Paciente com diagnóstico de BCR-ABL positivo CML CP
4. O paciente recebeu um mínimo de 3 anos de tratamento com inibidores de tirosina quinase (primeiro com imatinibe (> 4 semanas) e depois mudou para nilotinibe) desde o diagnóstico inicial
5. O paciente tem pelo menos 2 anos de tratamento com nilotinibe antes da entrada no estudo.
6. O paciente atingiu MR4,5 (avaliação laboratorial local) durante o tratamento com nilotinibe e determinado por uma avaliação laboratorial de PCR central designada pela Novartis na triagem

7. Função adequada do órgão final, conforme definido por:

   • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN exceto para i) paciente com síndrome de Gilbert documentada para o qual qualquer valor de bilirrubina é permitido e ii) para pacientes com hiperbilirrubinemia assintomática (transaminases hepáticas e fosfatase alcalina dentro da faixa normal)
   • SGOT(AST) e SGPT(ALT) < 3 x LSN (limite superior do normal)
   • Lipase sérica ≤ 2 x LSN
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
   • Creatinina sérica < 1,5 x LSN

8. Os pacientes devem ter os seguintes valores de eletrólitos ≥ LLN (limite inferior do normal) ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo:

   • Potássio
   • Magnésio
   • Cálcio total (corrigido para albumina sérica)

9. Os pacientes devem ter função medular normal conforme definido abaixo:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
10. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem

Critério de exclusão:

1. AP anterior, BC ou alotransplante
2. O paciente documentou MR4,5 no momento em que mudou de imatinibe para nilotinibe
3. Pacientes com transcrição atípica conhecida
4. Mutação(ões) resistente(s) ao tratamento de LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectada(s) se um teste foi feito no passado (não há necessidade de realizar teste de mutação na entrada do estudo se não foi feito no passado)
5. Reduções de dose devido a neutropenia ou trombocitopenia nos últimos 6 meses
6. O paciente já tentou descontinuar permanentemente o tratamento com imatinibe ou nilotinibe

7. Função cardíaca prejudicada conhecida, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Incapacidade de determinar o intervalo QT no ECG
   • Bloqueio de ramo esquerdo completo
   • Síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
   • História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas
   • Bradicardia em repouso clinicamente significativa
   • QTcF > 480 ms
   • História ou sinais clínicos de infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes da entrada no estudo
   • História de angina instável dentro de 1 ano antes da entrada no estudo
   • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou hipertensão não controlada)
8. Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, diabetes não controlada (definida como HbA1c > 9%), infecção não controlada)
9. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano antes da entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica
10. Presença conhecida de um distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer
11. História de outra malignidade ativa dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, com exceção de câncer de pele basocelular anterior ou concomitante, carcinoma cervical anterior in situ tratado curativamente
12. Pacientes que não se recuperaram de cirurgias anteriores
13. Tratamento com outros agentes experimentais (definidos como não usados ​​de acordo com a indicação aprovada) dentro de 4 semanas do Dia 1
14. Pacientes recebendo terapia ativa com fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes da entrada no estudo. Consulte o Apêndice 14.1 para obter uma lista desses medicamentos. Esta lista pode não estar disponível.
15. Pacientes recebendo terapia ativamente com medicamentos fitoterápicos que são fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da entrada no estudo. Esses medicamentos fitoterápicos podem incluir Echinacea (incluindo E. purpurea, E. angustifolia e E. pallida), Piperina, Artemisinina, Erva de São João e Ginkgo.
16. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT e o tratamento não pode ser descontinuado com segurança ou trocado por um medicamento diferente antes da entrada no estudo. (Consulte www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm para obter uma lista de agentes que prolongam o intervalo QT.)
17. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico)
18. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.

19. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início do tratamento do estudo e também devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes enquanto inscritas no estudo. O uso de contracepção altamente eficaz deve continuar por pelo menos 14 dias após a última dose do tratamento do estudo ou até o último dia de TFR/TFR-2, ou durante um ciclo mensal de contracepção oral, o que for mais longo. Formas aceitáveis ​​de métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável ( taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da inscrição. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar. Se uma paciente do estudo engravidar ou houver suspeita de gravidez durante o estudo ou dentro de 30 dias como parte das avaliações de segurança após a dose final de nilotinibe, o médico do estudo precisa ser informado imediatamente e qualquer tratamento em andamento com nilotinibe deve ser interrompido imediatamente.