Behandlingsfri remission efter att ha uppnått hållbar MR4.5 på Nilotinib (ENESTop) (ENESTop)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter >= 18 år
2. ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
3. Patient med diagnosen BCR-ABL positiv CML CP
4. Patienten har fått minst 3 års behandling med tyrosinkinashämmare (först med imatinib (> 4 veckor) och sedan bytt till nilotinib) sedan den första diagnosen
5. Patienten har minst 2 års nilotinibbehandling innan studiestart.
6. Patienten har uppnått MR4.5 (lokal laboratoriebedömning) under behandling med nilotinib och fastställts genom en Novartis-utsedd central PCR-labbbedömning vid screening

7. Adekvat ändorganfunktion enligt definitionen av:

   • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN förutom i) patient med dokumenterat Gilberts syndrom för vilken alla bilirubinvärden är tillåtna och ii) för patienter med asymtomatisk hyperbilirubinemi (levertransaminaser och alkaliskt fosfatas inom normalområdet)
   • SGOT(AST) och SGPT(ALT) < 3 x ULN (övre normalgräns)
   • Serumlipas ≤ 2 x ULN
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
   • Serumkreatinin < 1,5 x ULN

8. Patienter måste ha följande elektrolytvärden ≥ LLN-gränser (nedre normalgräns) eller korrigeras till inom normala gränser med tillskott före den första dosen av studiemedicinering:

   • Kalium
   • Magnesium
   • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin)

9. Patienter måste ha normal märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
10. Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer

Exklusions kriterier:

1. Tidigare AP, BC eller allo-transplantation
2. Patienten har dokumenterat MR4.5 vid den tidpunkt då han bytte från imatinib till nilotinib
3. Patienter med känt atypiskt transkript
4. KML-behandlingsresistent(a) mutation(er) (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) upptäckts om en testning gjordes tidigare (det finns inget krav på att utföra mutationstestning vid studiestart om det inte gjordes tidigare)
5. Dosminskningar på grund av neutropeni eller trombocytopeni under de senaste 6 månaderna
6. Patienten har någonsin försökt att permanent avbryta behandlingen med imatinib eller nilotinib

7. Känd försämrad hjärtfunktion inklusive något av följande:

   • Oförmåga att bestämma QT-intervallet på EKG
   • Komplett vänster grenblock
   • Långt QT-syndrom eller en känd familjehistoria med långt QT-syndrom
   • Historik av eller förekomst av kliniskt signifikanta ventrikulära eller atriella takyarytmier
   • Kliniskt signifikant vilobradykardi
   • QTcF > 480 msek
   • Anamnes eller kliniska tecken på hjärtinfarkt inom 1 år före studiestart
   • Historik med instabil angina inom 1 år före studiestart
   • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. okontrollerad kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni)
8. Allvarlig och/eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. okontrollerad diabetes (definierad som HbA1c > 9%), okontrollerad infektion)
9. Anamnes med akut pankreatit inom 1 år före studiestart eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit
10. Känd förekomst av en signifikant medfödd eller förvärvad blödningsstörning som inte är relaterad till cancer
11. Historik av annan aktiv malignitet inom 5 år före studiestart med undantag för tidigare eller samtidig basalcellshudcancer, tidigare cervixcarcinom in situ behandlad kurativt
12. Patienter som inte har återhämtat sig från tidigare operation
13. Behandling med andra prövningsmedel (definierat som inte använt i enlighet med den godkända indikationen) inom 4 veckor från dag 1
14. Patienter som aktivt får behandling med starka CYP3A4-hämmare och/eller inducerare, och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studiestart. Se bilaga 14.1 för en lista över dessa mediciner. Denna lista kanske inte är heltäckande.
15. Patienter som aktivt får behandling med växtbaserade läkemedel som är starka CYP3A4-hämmare och/eller inducerare, och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studiestart. Dessa växtbaserade läkemedel kan inkludera Echinacea, (inklusive E. purpurea, E. angustifolia och E. pallida), Piperine, Artemisinin, johannesört och ginkgo.
16. Patienter som för närvarande får behandling med någon medicin som har potential att förlänga QT-intervallet och behandlingen kan varken avbrytas på ett säkert sätt eller bytas till en annan medicin innan studiestart. (Se www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm för en lista över medel som förlänger QT-intervallet.)
17. Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion eller gastric bypass-operation)
18. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.

19. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiebehandlingen påbörjas och måste också använda mycket effektiva preventivmetoder medan de är inskrivna i studien. Användningen av högeffektiva preventivmedel bör fortsätta i minst 14 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen eller till den sista dagen av TFR/TFR-2, eller under varaktigheten av en månatlig cykel av oral preventivmetod, beroende på vilket som är längst. Acceptabla former av mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning
    • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för den personen Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt ( misslyckandefrekvens <1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel. Vid användning av p-piller bör kvinnor vara stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligation minst sex veckor före inskrivningen. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån. Om en studiepatient blir gravid eller misstänks vara gravid under studien eller inom 30 dagar som en del av säkerhetsutvärderingar efter den sista dosen av nilotinib, måste studieläkaren omedelbart informeras och all pågående studiebehandling med nilotinib måste avbrytas omedelbart.