Estudo de Ulixertinibe para Pacientes com Malignidades Avançadas Portadoras de Alterações MEK ou BRAF Atípicas

Critério de inclusão:

• Pacientes com malignidade localmente avançada ou metastática, que progrediu após terapia sistêmica para sua doença, se disponível, ou para a qual o paciente não é candidato ou se recusa.
• Tumores com alteração MEK ou BRAF atípica.
• Fornecer consentimento informado assinado e datado antes do início de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo que não sejam considerados padrão de atendimento (SoC).
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST versão 1.1.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 2.
• Função renal adequada [creatinina ≤1,5 ​​vezes LSN (limite superior do normal)] ou uma taxa de filtração glomerular (GFR) de ≥50 mL/min (usando Cockcroft-Gault).
• Função hepática adequada [bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes LSN; AST (aspartato transaminase) e ALT (alanina transaminase) ≤3 vezes LSN ou ≤5 vezes LSN se a elevação for devida a envolvimento hepático por tumor].
• Função adequada da medula óssea (hemoglobina ≥9,0 g/dL; plaquetas ≥100 x 109 células/L; contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109 células/L).
• Função cardíaca adequada: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >50% avaliada por aquisição multi-gated (MUGA) ou ultrassom/ecocardiografia (ECO); e um intervalo QT corrigido (QTc)
• Contracepção - mulheres: teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar; deve ser cirurgicamente estéril, pós-menopáusica (sem ciclo menstrual por pelo menos 12 meses consecutivos) ou em conformidade com um regime anticoncepcional medicamente aprovado durante e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. A abstinência não é considerada um regime contraceptivo adequado.
• Contracepção - homens: Devem ser cirurgicamente estéreis ou em conformidade com um regime contraceptivo medicamente aprovado durante e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.
• Disposto e capaz de participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do agente experimental podem ser incluídos após consulta com o monitor médico.

Critério de exclusão:

• Condição gastrointestinal (GI) que pode prejudicar a absorção da medicação do estudo (casos específicos, por exemplo, histórico remoto de cirurgia GI, pode ser registrado após discussão com o monitor médico) ou incapacidade de ingerir a medicação do estudo.
• Condição médica intercorrente descontrolada ou grave.
• Metástases cerebrais descontroladas conhecidas. Metástases cerebrais estáveis ​​tratadas ou sendo tratadas com uma dose estável de esteróides/anticonvulsivantes, sem alteração de dose nas 4 semanas anteriores, podem ser permitidas.
• Ter recebido qualquer terapia direcionada ao câncer (quimioterapia, terapia hormonal, biológica ou imunoterapia, etc.) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os pacientes previamente tratados com radioterapia devem ter se recuperado das toxicidades agudas associadas a esse tratamento.
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
• Qualquer uso de um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento em estudo. É necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento experimental anterior e a administração do medicamento do estudo. Além disso, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento, exceto alopecia, deve ter recuperado para Grau 1 ou menos.
• Terapia prévia com qualquer inibidor de ERK (p. LY3214996, LTT462).
• Grupos 1-4: Terapia anterior com qualquer inibidor de BRAF e/ou MEK (por exemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, binimetinib, trametinib, cobimetinib) é excluído. A terapia prévia com inibidor de BRAF e/ou MEK é permitida para os Grupos 5 e 6.
• Para a Parte B, agentes direcionados a BRAF ou MEK quinases e agentes experimentais não são permitidos como escolha do médico
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Qualquer evidência de infecções ativas graves. Os pacientes podem se inscrever se estiverem sem febre por pelo menos 48 horas e estiverem em tratamento ativo que não seja proibido no Apêndice 1 do protocolo.
• Qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que aumentaria o risco de participação neste estudo (com base no julgamento do investigador).
• Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR).
• Terapia concomitante com qualquer outro agente experimental.
• Terapia concomitante com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores de CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4.