Um estudo em duas partes para comparar uma formulação de comprimidos e cápsulas de GSK2838232 com e sem alimentos e para avaliar a segurança e os níveis de medicamentos de doses repetidas uma vez ao dia de GSK2838232 sem ritonavir

Critério de inclusão:

• Entre 18 e 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Saudável, conforme determinado pelo investigador ou seu representante médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, e fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o Investigador em consulta com o monitor médico , se necessário, concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• Uma depuração de creatinina (CLcr) > 80 mililitros por minuto (mL/min) conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault: CLcr = (140 menos idade) multiplicado pelo peso dividido por (72 multiplicado pela creatinina sérica) (vezes 0,85 se mulher) onde a idade é em anos, o peso em quilograma (kg) e a creatinina sérica em miligramas por decilitro (mg/dL).
• Peso corporal >=50,0 kg (110 libras [lbs.]) para homens e >=45,0 kg (99 libras) para mulheres e índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18,5 a 31,0 kg/metro (m)^2 (inclusive ).
• Machos ou fêmeas.
• Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] sérica), não estiver amamentando e não tiver potencial reprodutivo, definido como:

Potencial reprodutivo:

Não há informações definitivas sobre interação medicamentosa (DDI) com GSK2838232 e uma interação com contraceptivos orais é possível, portanto, outros métodos de contracepção (barreira, dispositivo interuterino, etc.) serão necessários. As mulheres com potencial reprodutivo só podem ser inscritas se estiverem usando duas formas de contracepção complementar, que devem incluir pelo menos um método de barreira. Eles serão aconselhados sobre práticas sexuais mais seguras. Mulheres férteis, que têm um estilo de vida estabelecido e de longa duração de abstinência sexual, ou apenas parceiros do mesmo sexo, não requerem nenhum outro meio de controle de natalidade.

Potencial não reprodutivo:

• Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: Laqueadura tubária documentada; procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral; histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada.

• Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea em casos questionáveis, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

  • Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até uma semana após a última dose da medicação do estudo.
• Vasectomia com documentação de azoospermia.

• Preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: Implante subdérmico contraceptivo com uma taxa de falha <1% ao ano; dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino com uma taxa de falha <1% ao ano; contraceptivo oral, combinado ou progestagênio sozinho ou progestagênio injetável; anel vaginal contraceptivo; adesivos anticoncepcionais percutâneos.

  • Capaz de dar consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

• ALT >1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina >1,5 vezes o LSN (bilirrubina isolada >1,5 vezes o LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas.
• Indivíduos com asma ou histórico de asma.
• História médica de arritmias cardíacas ou doença cardíaca ou história familiar ou pessoal de síndrome do QT longo.
• Incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for é mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo, a menos que na opinião do investigador e do monitor médico da GlaxoSmithKline, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do participante.

• História de consumo regular de álcool (nos 6 meses anteriores à triagem ou incapacidade de abster-se do uso de álcool desde 5 dias antes da admissão até a última amostra de sangue coletada) definida como:

  • Para locais nos Estados Unidos: ingestão média semanal de >14 drinks para homens ou >7 drinks para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 gramas de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados à prova de 80.

• Uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina nos 6 meses anteriores à triagem. Incapaz de abster-se de fumar desde a Visita de Triagem até a última amostra de sangue coletada. Conforme confirmado por um teste de cotinina na urina.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indicam sua participação.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou resultado positivo do teste do vírus da hepatite C (HCV) na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Triagem ou troponina I cardíaca basal maior que o corte de 99 por cento (>0,045 nanograma [ng]/mL pelo ensaio Dimension Vista cTnI) para um determinado ensaio.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.

• Critérios de Exclusão para Holter de Triagem de 24 horas:

  • Qualquer arritmia sintomática (exceto sístoles extras isoladas).
  • Arritmias cardíacas sustentadas (como fibrilação ou flutter atrial, taquicardia supraventricular (>= 10 batimentos consecutivos), bloqueio cardíaco completo).
  • Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada (definida como >=3 batimentos ectópicos ventriculares consecutivos).
  • Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo esquerdo ou direito incompleto ou completo, bloqueio atrioventricular (AV) [2º grau ou superior], síndrome de Wolff Parkinson White (WPW) etc.).
  • Pausas sinusais >3 segundos.
  • 300 ou mais batimentos ectópicos supraventriculares em 24 horas.
  • 250 ou mais batimentos ectópicos ventriculares em 24 horas.
• Qualquer achado ecocardiográfico anormal clinicamente significativo.

• Critérios de exclusão para triagem de ECG (uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade):

  • Frequência cardíaca <45 ou >100 batimentos por minuto (bpm) para homens; <50 ou >100 bpm para mulheres
  • Intervalo PR <120 ou >220 milissegundos (ms)
  • Duração do QRS <70 ou >120 ms
  • Intervalo QTc (de Fridericia) >450 ms
  • Evidência de infarto do miocárdio prévio (não inclui alterações do segmento ST associadas à repolarização).
  • Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo completo esquerdo ou direito, bloqueio AV [2º grau ou superior], síndrome de WPW).
  • Pausas sinusais >3 segundos.
  • Qualquer arritmia significativa que, na opinião do investigador ou do monitor médico da GSK, interfira na segurança do sujeito individual.
  • Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada (>=3 batimentos ventriculares ectópicos consecutivos).