Dvoudílná studie k porovnání tabletového a tobolkového přípravku GSK2838232 s jídlem a bez jídla a k posouzení bezpečnosti a hladin léčiva u opakovaných dávek GSK2838232 bez ritonaviru jednou denně

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 18 a 55 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení a jsou mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zařazen pouze v případě, že zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem v případě potřeby souhlasit a zdokumentovat, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Clearance kreatininu (CLcr) > 80 mililitrů za minutu (ml/min) podle Cockcroft-Gaultovy rovnice: CLcr = (140 minus věk) násobeno hmotností děleno (72 násobeno sérovým kreatininem) (krát 0,85 u žen), kde věk je v letech, hmotnost v kilogramech (kg) a sérový kreatinin je v jednotkách miligramů na decilitr (mg/dl).
• Tělesná hmotnost >=50,0 kg (110 liber [lbs.]) u mužů a >=45,0 kg (99 liber) u žen a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 až 31,0 kg/metr (m)^2 (včetně ).
• Samci nebo samice.
• Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG] v séru), nekojí a nemá reprodukční potenciál, který je definován jako:

Reprodukční potenciál:

Neexistují žádné definitivní informace o lékové interakci (DDI) s GSK2838232 a interakce s perorálními kontraceptivy je možná, takže budou vyžadovány jiné (bariérové, meziděložní tělísko atd.) metody antikoncepce. Ženy s reprodukčním potenciálem mohou být zapsány pouze v případě, že používají dvě formy doplňkové antikoncepce, která musí zahrnovat alespoň jednu bariérovou metodu. Dostanou rady ohledně praktik bezpečnějšího sexu. Plodné ženy, které mají zavedený, dlouhodobý životní styl sexuální abstinence, nebo pouze partneři stejného pohlaví, nepotřebují žádné jiné prostředky kontroly porodnosti.

Nereprodukční potenciál:

• Ženy v premenopauzálním období s jedním z následujících stavů: Zdokumentované podvázání vejcovodů; dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze; hysterektomie; dokumentovaná bilaterální ooforektomie.

• Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey ve sporných případech odběr krve se současnými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

  • Mužští jedinci s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léčiva do jednoho týdne po poslední dávce studovaného léčiva.
• Vasektomie s dokumentací azoospermie.

• Mužský kondom plus partnerské použití jedné z níže uvedených možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát s <1 procentní mírou selhání za rok; nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém s mírou selhání < 1 % za rok; orální antikoncepce, buď kombinovaná nebo progestogen samotný nebo injekční progestogen; antikoncepční vaginální kroužek; perkutánní antikoncepční náplasti.

  • Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• ALT >1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Bilirubin >1,5násobek ULN (izolovaný bilirubin >1,5násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest.
• Subjekty, které mají astma nebo astma v anamnéze.
• Srdeční arytmie nebo srdeční onemocnění nebo rodinná či osobní anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijního léku, pokud podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru GlaxoSmithKline lék nebude narušovat postupy studie ani neohrozí bezpečnost účastníka.

• Pravidelná konzumace alkoholu v anamnéze (během 6 měsíců před screeningem nebo neschopnost zdržet se pití alkoholu od 5 dnů před přijetím přes poslední odebraný vzorek krve) definovaná jako:

  • Pro weby ve Spojených státech: průměrný týdenní příjem >14 nápojů pro muže nebo >7 nápojů pro ženy. Jeden nápoj odpovídá 12 gramům alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.

• Pravidelné užívání výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 6 měsíců před screeningem. Nemohl se zdržet kouření od screeningové návštěvy až do posledního odebraného vzorku krve. Jak potvrdil test kotininu v moči.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Screening nebo základní hodnota srdečního troponinu I vyšší než 99 procent cutoff (>0,045 nanogramu [ng]/ml podle testu Dimension Vista cTnI) pro daný test.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.

• Kritéria vyloučení pro 24hodinový screening Holter:

  • Jakákoli symptomatická arytmie (kromě izolovaných extra systol).
  • Setrvalé srdeční arytmie (jako je fibrilace nebo flutter síní, supraventrikulární tachykardie (>= 10 po sobě jdoucích tepů), kompletní srdeční blok).
  • Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (definovaná jako >=3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery).
  • Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifických pro levou nebo pravou neúplnou nebo úplnou blokádu raménka, atrioventrikulární (AV) blok [2. stupně nebo vyšší], syndrom Wolff Parkinson White (WPW) atd.).
  • Sinusové pauzy > 3 sekundy.
  • 300 nebo více supraventrikulárních ektopických úderů za 24 hodin.
  • 250 nebo více komorových ektopických tepů za 24 hodin.
• Jakýkoli klinicky významný abnormální nález na echokardiogramu.

• Kritéria vyloučení pro screening EKG (pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování):

  • Srdeční frekvence <45 nebo >100 tepů za minutu (bpm) u mužů; <50 nebo >100 tepů za minutu pro ženy
  • PR interval <120 nebo >220 milisekund (ms)
  • Trvání QRS <70 nebo >120 ms
  • QTc interval (Fridericia's) >450 msec
  • Důkaz předchozího infarktu myokardu (nezahrnuje změny segmentu ST spojené s repolarizací).
  • Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifické pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blok [2. stupně nebo vyšší], WPW syndrom).
  • Sinusové pauzy > 3 sekundy.
  • Jakákoli významná arytmie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru GSK naruší bezpečnost jednotlivého subjektu.
  • Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (>=3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery).