Une étude en deux parties pour comparer une formulation de comprimé et de capsule de GSK2838232 avec et sans nourriture, et pour évaluer l'innocuité et les niveaux de médicament de doses répétées une fois par jour de GSK2838232 sans ritonavir

Critère d'intégration:

• Entre 18 et 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• En bonne santé tel que déterminé par l'enquêteur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque.
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou plusieurs paramètres de laboratoire non spécifiquement répertoriés dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, et en dehors de la plage de référence de la population étudiée, ne peut être inclus que si l'investigateur en consultation avec le moniteur médical , si nécessaire, acceptez et documentez que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Une clairance de la créatinine (CLcr) > 80 millilitres par minute (mL/min) telle que déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault : CLcr = (140 moins l'âge) multiplié par le poids divisé par (72 multiplié par la créatinine sérique) (fois 0,85 si la femme) où l'âge est en années, le poids en kilogramme (kg) et la créatinine sérique est en milligrammes par décilitre (mg/dL).
• Poids corporel >=50,0 kg (110 livres [lb]) pour les hommes et >=45,0 kg (99 livres) pour les femmes et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 31,0 kg/mètre (m)^2 (inclus ).
• Mâles ou femelles.
• Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test sérique négatif à la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]), n'allaite pas et n'a pas de potentiel de reproduction défini comme :

Potentiel de reproduction :

Il n'y a pas d'informations définitives sur les interactions médicamenteuses (DDI) avec GSK2838232 et une interaction avec les contraceptifs oraux est possible, donc d'autres méthodes de contraception (barrière, dispositif inter-utérin, etc.) seront nécessaires. Les femmes en âge de procréer ne peuvent être inscrites que si elles utilisent deux formes de contraception complémentaire, qui doivent inclure au moins une méthode de barrière. Ils seront conseillés sur les pratiques sexuelles à moindre risque. Les femmes fertiles, qui ont un mode de vie établi et à long terme d'abstinence sexuelle, ou seulement des partenaires de même sexe, n'ont besoin d'aucun autre moyen de contraception.

Potentiel non reproducteur :

• Femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée ; procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale ; hystérectomie; Ovariectomie bilatérale documentée.

• Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée dans les cas douteux, un échantillon de sang avec des taux simultanés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol compatibles avec la ménopause. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude.

  • Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à une semaine après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Vasectomie avec documentation d'azoospermie.

• Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives ci-dessous : implant sous-cutané contraceptif avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an ; dispositif intra-utérin ou système intra-utérin avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an ; contraceptif oral, combiné ou progestatif seul ou progestatif injectable; anneau vaginal contraceptif; patchs contraceptifs percutanés.

  • Capable de donner un consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

• ALT > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine > 1,5 fois la LSN (la bilirubine isolée > 1,5 fois la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues.
• Sujets asthmatiques ou ayant des antécédents d'asthme.
• Antécédents médicaux d'arythmies cardiaques ou de maladie cardiaque ou antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long.
• Incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la est plus long) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GlaxoSmithKline, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ni ne compromettra la sécurité des participants.

• Antécédents de consommation régulière d'alcool (dans les 6 mois précédant le dépistage ou incapable de s'abstenir de consommer de l'alcool à partir de 5 jours avant l'admission jusqu'au dernier échantillon de sang prélevé) définis comme :

  • Pour les sites aux États-Unis : une consommation hebdomadaire moyenne de >14 verres pour les hommes ou de >7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 grammes d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.

• Utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage. Impossible de s'abstenir de fumer depuis la visite de dépistage jusqu'au dernier échantillon de sang prélevé. Confirmé par un test de cotinine urinaire.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou résultat positif du test du virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Dépistage ou troponine I cardiaque de base supérieure au seuil de 99 % (>0,045 nanogramme [ng]/mL par le test Dimension Vista cTnI) pour un test donné.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml dans les 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.

• Critères d'exclusion pour Holter de dépistage 24 heures :

  • Toute arythmie symptomatique (sauf extra-systoles isolées).
  • Arythmies cardiaques soutenues (telles que fibrillation ou flutter auriculaire, tachycardie supraventriculaire (>= 10 battements consécutifs), bloc cardiaque complet).
  • Tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue (définie comme >= 3 battements ectopiques ventriculaires consécutifs).
  • Toute anomalie de conduction (y compris, mais non spécifique, un bloc de branche gauche ou droit incomplet ou complet, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) [2e degré ou plus], le syndrome de Wolff Parkinson White (WPW), etc.).
  • Sinus Pauses > 3 secondes.
  • 300 battements ectopiques supraventriculaires ou plus en 24 heures.
  • 250 battements ectopiques ventriculaires ou plus en 24 heures.
• Tout résultat d'échocardiogramme anormal cliniquement significatif.

• Critères d'exclusion pour l'ECG de dépistage (une seule répétition est autorisée pour la détermination de l'éligibilité) :

  • Fréquence cardiaque <45 ou >100 battements par minute (bpm) pour les hommes ; <50 ou >100 bpm pour les femmes
  • Intervalle PR <120 ou >220 millisecondes (msec)
  • Durée QRS <70 ou >120 msec
  • Intervalle QTc (de Fridericia) > 450 msec
  • Preuve d'infarctus du myocarde antérieur (n'inclut pas les modifications du segment ST associées à la repolarisation).
  • Toute anomalie de conduction (y compris, mais non spécifique, bloc de branche complet gauche ou droit, bloc AV [2e degré ou plus], syndrome WPW).
  • Sinus Pauses > 3 secondes.
  • Toute arythmie importante qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, interférera avec la sécurité du sujet individuel.
  • Tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue (>= 3 battements ectopiques ventriculaires consécutifs).